Чтобы проникнуть в организм человека, отследить и обезвредить болезнь, понадобилась новая наука — на стыке нанофизики и биологии. Она вооружила нас биосенсорами, которые обещают вскоре изменить медицину, затем человека, а в перспективе — даже заставить чувствовать роботов. О горизонтах биофизики и чудесах, которые уже ей подвластны,— профессор Сколтеха и ассоциированный профессор Университета Северного Техаса Владимир Драчев.
Фото: Коммерсантъ / Евгений Гурко / купить фото
Фото: Коммерсантъ / Евгений Гурко / купить фото
Фото: Коммерсантъ / Евгений Гурко / купить фото
«Огонек» в рамках совместного медиапроекта со Сколковским институтом науки и технологий продолжает публикацию цикла интервью с ведущими отечественными физиками. В № 37 за 2018 год была опубликована беседа с Владимиром Захаровым; в № 39 за 2018 год — с Ильдаром Габитовым; в № 45 за 2018 год — с Валерием Рубаковым; в № 2 за 2019 год — с Альбертом Насибулиным, в № 11 за 2019 год — с Алексеем Старобинским, в № 20 — со Львом Зелёным, в № 23 — с Михаилом Фейгельманом, в № 30 — с Александром Белавиным, в № 38 — с Валерием Рязановым, в № 47—Юрием Оганесяном, в № 2 за 2020 год — Алексеи Китаевым.
— Владимир Прокопьевич, вы много лет разрабатываете биосенсоры, которые, судя по шквалу научных публикаций, стали одними из самых популярных медицинских устройств. Давайте начнем с определения: что же это такое?
— Биосенсоры — это миниатюрные устройства, которые используют биофизические технологии для «распознавания» определенных молекул — индикаторов болезни. Понятный аналог биосенсора — наше обоняние, благодаря которому мы можем определять, что находится в атмосфере. На самом же деле мы знаем огромное количество разновидностей биосенсоров: самый древний — канарейка, которую шахтеры брали под землю, так как эти птицы чрезвычайно чувствительны к уровню метана.
Чем известен Владимир Драчев
— А можно сделать биосенсор для обнаружения, скажем, коронавируса?
— С моей стороны было бы нескромно давать комментарии на эту тему. Сам по себе сюжет уже стал политическим, это если не говорить о сугубо практической стороне вопроса. А я все-таки далек и от того, и от другого. Тем не менее уверен, что такие биосенсоры уже есть.
— Как бы то ни было, рынок биосенсоров — это миллиарды долларов уже сегодня. Откуда такой размах? Можно ли обозначить главную цель разработчиков?
— Конечно. В идеале медики хотят получить сенсоры для обнаружения всех болезней. Впрочем, современные биосенсоры могут диагностировать болезнь в режиме реального времени — внутри организма. Более того, они столь чувствительны, что могут определить буквально одну молекулу вещества в образце. А в будущем они смогут не только «отлавливать» болезнь на старте, но и тут же устранять «поломку». Это и есть самая давняя мечта человека — быть здоровым и жить долго.
— Мечта понятна, но она все чаще обрастает скандалами: недавно прекратила работать компания Theranos, собравшая под свой стартап 9 млрд долларов. Они обещали по капле крови делать 240 анализов, в том числе на онкологические заболевания.
— Такие скандалы возникают из-за завышенных ожиданий. Ведь основательница компании обещала воплотить в жизнь сразу несколько прорывных изобретений — безболезненный забор крови, анализ сотен заболеваний за 15 минут, применение адресного лечения в режиме реального времени и так далее. В итоге оказалось, что подавляющее большинство анализов делали обычным способом или подтасовывали результаты. Сейчас этот стартап называют чуть ли не крупнейшей аферой в истории Кремниевой долины.
— Вы занимаетесь разработкой систем адресной доставки лекарств и в США, и в России. Это же тоже давняя мечта человечества о «волшебной пуле»: препарате, который сам находит и убивает возбудителя болезни. Какую роль здесь играют биосенсоры?
— Оговорюсь сразу: схема применения биосенсоров сложная, но она одна из самых перспективных. Представьте, что для начала нам нужно создать маленькую капсулу из полимеров или наночастиц металлов размером в один микрон (клетка больше такой капсулы в сотню раз!). К капсуле прикрепляют биосенсор, внутрь загружают лекарство, которое нужно доставить в какую-то точку организма. Это можно сделать «самотеком» — тогда капсула будет «блуждать» вместе с потоком крови до тех пор, пока не встретится со своей мишенью. Либо с помощью особого лазерного пинцета: тогда капсулу помещают в фокус лазерного луча и двигают по поверхности или же внутри клетки. Последняя технология — совсем новая, экспериментальная.
В 2018-м за изобретение такого лазерного пинцета, который может перемещать даже вирусы, американскому физику Артуру Ашкину дали Нобелевскую премию. А сделал он свою работу, основываясь на открытии русского ученого Петра Лебедева о давлении света.
Следующий этап. В процесс включается биосенсор, который размещен на капсуле. Он взаимодействует с молекулами на поверхности или внутри клетки и испускает соответствующий спектр излучения. Анализируя его состав, мы можем сказать, больная эта клетка или здоровая. Ну а когда мы убедились, что капсула достигла цели и перед нами, предположим, раковая клетка, мы отдаем команду разгрузить лекарство, а затем с помощью микроскопии высокого разрешения можем «посмотреть», как оно работает. Вся эта цепочка называется тераностика: вы можете не только диагностировать болезнь, но и вылечить ее. Сегодня целый ряд лекарственных средств, адресно доставляемых для лечения рака, находится на этапе клинических испытаний.
Оседлать электрон
— Вы сказали, что биосенсоров — великое множество. А в чем особенность сверхчувствительных устройств этого типа?
— Речь идет о так называемых плазмонных сенсорах. В мире настоящий бум подобных исследований: если вы наберете в поисковике слово «plasmonics», то увидите, что на эту тему публикуется в среднем по статье в день, а то и больше. За прошлый год, например, было напечатано около 700 научных статей.
— Так в чем же принципиальное отличие?
— Дело в том, что тот сигнал от молекул, который нам нужно зарегистрировать, очень слаб. Чтобы его усилить, используют маленькие частички металлов. При взаимодействии со светом они порождают определенный отклик, который мы можем детектировать. Вообще, наука о взаимодействии света с электронами внутри металлических частиц называется плазмоникой. А плазмон — это коллективные колебания электронов внутри металла. При взаимодействии света с наночастицами металла возникают удивительные эффекты. Например, такие биосенсоры могут не только распознавать химический состав молекул, но и их сложную структуру, так называемые конформационные состояния молекул (речь о пространственном расположении атомов.— «О»).
— Плазмоника, кажется, одна из самых молодых наук?
— На самом деле у нее очень глубокие корни. Первыми ее адептами были алхимики, которые в числе прочего занимались изготовлением стеклянных витражей. Они добавляли металлическую пудру в стекло и получали совершенно неожиданные цвета, никак не соотносящиеся с изначальным цветом металла.
Первый, кто упорядочил существующие знания и сделал это наукой, был Майкл Фарадей. Он занялся изучением коллоидных растворов. Это такие жидкости, в которых находятся чрезвычайно мелкие частички вещества. Оказалось, что если, к примеру, золото желтого цвета, то его коллоидный раствор будет красным, как рубин. Фарадей догадался, что изменение цвета связано с размером частиц. Кстати, бутылочки с раствором, изготовленные Фарадеем, и сегодня можно увидеть в музее в Лондоне.
Следующий этап связан с работой австрийского физика Зигмонди: он научился рассматривать эти частицы в микроскоп. В 1925-м ему за это вручили Нобелевскую премию.
Примерно в то же время знаменитый физик Роберт Вуд смог «разглядеть», как волна электронов уходит вдоль поверхности решетки. Он заложил основу технологии поверхностного плазмонного резонанса (Surface Plasmon Resonance, SPR). Именно она лежит в основе сверхчувствительных оптических биосенсоров.
— Насколько я понимаю, в этой науке русский след тоже присутствует?
— Да, в 1928 году в МГУ академик Леонид Мандельштам (один из основателей отечественной научной школы радиофизики.— «О») и академик Григорий Ландсберг сделали потрясающее открытие. Его суть: если на органическую молекулу падает свет, то большая часть света рассеивается без изменения частоты света. По этой причине мы видим голубое небо, а если поднимается пыль, то атмосфера становится красноватой. Но часть света рассеивается со сдвигом частоты, и он разный у разных молекул. Наши ученые назвали такое рассеяние комбинационным. Оказалось, что у каждой молекулы есть свой спектр рассеянного излучения, такой же уникальный как отпечатки пальцев у человека.
Как работают и что могут сегодня биосенсоры
Буквально в то же время в Калькутте индийский ученый Чандрасекхара Венката Раман и его студент Кришнану обнаружили схожий эффект, правда, объяснили его неправильно. Но свою работу они опубликовали на неделю раньше. Поэтому в англоязычной литературе этот эффект называется «Рамановское рассеяние», а в русской «комбинационное рассеяние света». Уже в 1930-м, через два года после открытия, Раману вручили Нобелевскую премию. Это уникальный случай, но значимость открытия была столь велика, что комитет на это пошел.
— Обычно ведь Нобелевскую премию дают, если открытие нашло практическое применение?
— Это случилось практически сразу: уже в 1932-м придумали, как применять этот метод для изучения и идентификации биологических молекул. Правда, столкнулись с массой трудностей: что делать, если у вас сложная молекула, типа белка? Как ее идентифицировать? До последнего времени сделать это точно было довольно трудно.
— В следующее десятилетие прорыва не произошло. Помешала Вторая мировая?
— Скорее не хватало технического оснащения. Это направление науки продолжило развиваться с появлением в 1960-е лазеров. В 1974 году произошел прорыв. Тогда открытие комбинационного рассеяния неожиданно связалось с работами Фарадея, Зигмонди и математика Густава Ми. Еще в вначале XX века он вывел математические формулы, описывающие рассеяние света малыми шарообразными частицами. Сегодня эти формулы — теоретическое основание новейших направлений науки — нанотехнологии и плазмоники.
Спецпроект «Огонька» о передовых достижениях физики
Так вот, группа авторов обнаружила, что если мы измеряем спектр комбинационного рассеяния вблизи поверхности электрода (можно представить, как если бы на гладкую поверхность набросали металлические наночастицы), то сигнал увеличился в сто тысяч раз! То есть оказалось, что слабый сигнал от молекул можно усилить. Этот эффект, который назвали «гигантским комбинационным рассеянием», стал революционным открытием. Ученые начали активно изучать спектры молекул в различных растворах и в начале 1990-х смогли «разглядеть» одиночную молекулу в образце. Это тоже было прорывом.
— Можно предположить, где нужна такая точность?
— Это хороший вопрос. На самом деле биологи, которые давно наблюдали за успехами плазмоники, говорили: хорошо, вы похвастались, что можете «узнать» одну молекулы, но нам не нужно одну, нам нужно примерно тысячу, сделайте нам конкретный инструмент!
— Когда же его сделали?
Владимир Драчев родился в Новосибирске. В 1995 году получил докторскую степень по экспериментальной физике в Институте физики полупроводников и Институте автоматики и электрометрии СО РАН
Фото: Евгений Гурко, Коммерсантъ
Владимир Драчев родился в Новосибирске. В 1995 году получил докторскую степень по экспериментальной физике в Институте физики полупроводников и Институте автоматики и электрометрии СО РАН
Фото: Евгений Гурко, Коммерсантъ
— Впервые до конкретного продукта эту технологию довели до ума в конце 1990-х в Швеции. Этим занялся Технологический институт в Линчепинге и Национальный научно-исследовательский институт обороны Швеции (ныне — Шведское агентство оборонных исследований). Вообще все подобные технологии — двойного назначения: военные, с одной стороны, разрушают здоровье людей, с другой, именно они первыми осознают, что нужны способы защиты личного состава, а потому воспринимают все новое, что преподносит наука. Словом, в результате ученые из этих учреждений разработали метод определения целого набора белков в крови, которым с тех пор пользуются буквально везде. А созданная ими компания завоевала половину мирового рынка плазмонных биосенсоров.
— В чем сложность создания таких устройств?
— Сложность в том, что мы говорим об очень точных приборах. Им ведь предстоит распознавать очень небольшие концентрации молекул, особенно если мы говорим о начальных стадиях болезни. Например, на поверхности клеток есть так называемые мембранные белки, отсутствие одного белка и присутствие другого говорит о том, будет ли определенная клетка делиться или нет, то есть раковая она или нет. Хотелось бы уметь определять это для каждой клетки.
— Какие биосенсоры наиболее востребованы?
— Конечно, в первую очередь те, что позволяют диагностику онкологии. Буквально в конце февраля ученые из Университета Центральной Флориды заявили о готовности продавать тест-полоски для определения рака простаты в домашних условиях. Они заменили наночастицы золота, используемые в таких тестах, на полые структуры, которые генерируют более сильный цветовой сигнал как раз благодаря локализованному поверхностному плазмонному резонансу. Это делает тест более чувствительным и позволяет обнаруживать низкую концентрацию онкомаркеров.
Но это далеко не единственное популярное направление. В мире также крайне востребована разработка биосенсоров для измерения гормона стресса.
У нас, к слову, биосенсор для определения гормона кортизола разрабатывают ученые из Сколтеха и МГУ.
— Почему выбрали именно кортизол?
— Он самый разрушительный для организма. Кортизол вырабатывается в ответ на экстренные ситуации: стресс, переутомление, большие физические нагрузки, страх. А его избыток в крови разрушает мышцы, провоцирует ожирение, истощение организма, депрессии, снижение иммунитета, нарушение памяти и сна и так далее.
— В чем сложность измерения уровня гормона? Вроде бы это умеют делать довольно давно, используя кровь, слюну и даже волосы?
— Ни один из этих вариантов не дает быстрых результатов. Кроме того, ученым интересно исследовать стресс в режиме реального времени. В основном это нужно медикам, которые исследуют новые лекарства: они проверяют, как организм переносит стресс в зависимости от того или иного препарата. Но если вы берете кровь у мыши, сама манипуляция для нее — уже стресс, и о точных результатах не может быть речи. Поэтому мы разрабатываем специальный биосенсор, который имплантируют в организм животного. Информация передается в режиме реального времени, а мы регистрируем сигнал портативным спектрометром.
Наука внедрять
Владимир Драчев — один из ведущих мировых специалистов в области плазмонных наноструктур и метаматериалов для биомедицины и наноэлектроники
Фото: Евгений Гурко, Коммерсантъ
Владимир Драчев — один из ведущих мировых специалистов в области плазмонных наноструктур и метаматериалов для биомедицины и наноэлектроники
Фото: Евгений Гурко, Коммерсантъ
— Можно определить группу ученых, которая является законодателем мод в этом направлении?
— Это настолько популярная область, что сложно выделить кого-то одного. В США практически при каждом большом университете есть если не клиника, то биомедицинский центр, где ведутся такие работы. Прорыв произошел после принятия Национальной нанотехнологической инициативы в 2000-х. Тогда по указу президента в пяти национальных лабораториях США с нуля построили огромные нанотехнологические центры с новейшим оборудованием. Они были сориентированы всего в двух направлениях: либо электроника, либо биомедицина. Кроме того, в США совершенно другой порядок финансовых возможностей, в том числе в университетах. Например, есть «успешные» выпускники, которые могут выделить для своей альма-матер 60 млн долларов, чтобы построить новейшее здание центра для работы биотехнологической лаборатории. Я это наблюдал, работая в одном университете. Еще в больших университетах есть ассоциации выпускников, которые привлекают средства, а потом отслеживают их правильное распределение. Коммерциализация наукоемкого продукта — особая и очень непростая наука, ей должны заниматься специалисты. Насколько я понимаю, в России в Сколтехе усилия направлены на создание такой атмосферы, которая поможет налаживать связи между учеными и теми, кто будет внедрять разработки. Это чрезвычайно важно, потому что средства, полученные от внедрения того или иного ноу-хау, в любом случае будут работать на развитие науки в целом.
— Кто продвигает науку в вашей области в России? В первую очередь, наверное, фармкомпании?
— Вовсе нет, в России это не очень популярно. Отечественные фармкомпании сегодня, насколько я знаю, функционируют по одной формуле — купили зарубежную линию, которая производит какой-то конкретный препарат. Им не очень интересно финансировать научные разработки, потому что даже встроиться в эту линию невозможно. Поэтому в основном биосенсоры разрабатывают ученые, занятые фундаментальной наукой. Сегодня есть очень сильные группы в МГУ, МФТИ, Новосибирском университете, Петербургском университете информационных технологий, механики и оптики (ИТМО), в СПбГУ. Есть прекрасная группа в Саратовском госуниверситете, которая разрабатывает сенсоры для адресной доставки препаратов в онкологии. Наши ученые умеют делать по-настоящему перспективные вещи, может быть, когда-то в это поверят российские компании и промышленность.
— Как получилось, что вы попали в столь перспективную отрасль? Вряд ли она была таковой 30–40 лет назад?
— Мне повезло, я окончил в 1980-м Новосибирский государственный университет. Моим учителем был профессор Сергей Раутиан — кстати, ученик того самого академика Ландсберга, которому принадлежит открытие комбинационного рассеяния. Так что я в каком-то смысле научный внук Ландсберга. Это большая удача — встретить в своей жизни такого крупного ученого. Я занимался спектроскопией, а это предполагало изучение биологических молекул. Кроме того, под руководством Владимира Сафонова я приобщался к задачам оптических свойств наночастиц металлов и разрабатывал лазеры.
— Как вы попали на работу в США?
— В 1998 году создалось впечатление, что ученые в России больше не нужны. Меня на полгода пригласили поработать в Университет штата Нью-Мексико, затем — в Университет им. Джона Пурдью (штат Индиана). Это по-своему знаковое место: его основали в конце XIX века в паровозную эпоху. Тогда паровозы были самой передовой технологией, как сейчас — компьютеры. Он стал первым университетом, у которого появился свой аэропорт, сегодня среди его выпускников — 25 астронавтов, включая Нила Амстронга. Там я попал в коммерческий проект, в котором мы разрабатывали методы измерения очень малых концентраций вещества как раз с помощью гигантского комбинационного рассеивания. Мы изучали, чем отличаются инсулины, которые нужны для лечения диабетов разных типов. Оказалось, что в обоих случаях инсулины должны содержать в своем составе 51 аминокислоту, а отличаются друг от друга лишь порядком двух из них. Но этого оказалось достаточно, чтобы молекулы имели разные спектры рассеяния.
Потом с учеными из другого департамента мы сделали работу по поиску онкомаркеров с помощью золотых наночастиц. Сейчас здесь, в Сколтехе, мы начали работу на очень перспективную тему, связанную с магнитными металлами. Оказалось, они не очень-то исследованы с точки зрения плазмоники. В отличие от золота, серебра у них резонанс проявляется не в видимой области, а в ультрафиолетовой, что совпадает с резонансом биологических молекул. Таким образом, это может быть очень интересно для разработки систем тераностики, о которой мы говорили в начале.
Чувства для робота
В настоящее время он работает в Университете Северного Техаса и в Центре фотоники и квантовых материалов Сколтеха
Фото: Евгений Гурко, Коммерсантъ
В настоящее время он работает в Университете Северного Техаса и в Центре фотоники и квантовых материалов Сколтеха
Фото: Евгений Гурко, Коммерсантъ
— Довольно часто в интервью современных ученых звучит мнение, что общий уровень образования студентов падает. Вы это ощущаете? Как-то повлияло на желание молодежи идти в науку то, что финансирование науки стало сокращаться даже в США?
— В США финансирование науки не падает, но уже очень давно не растет. Там создана хорошо работающая прозрачная система, в которой понятно, как подать заявку, как стать магистрантом или аспирантом, что делать в случае визовых вопросов. Это многих привлекает. Фактически, чтобы начать работать, ученому достаточно выучить английский язык. Сейчас среди моих студентов есть много ребят из Китая, Индии, Ирана, Пакистана. Доля российских студентов, по моему ощущению, становится меньше, но статистики у меня нет.
— Говорят, китайские студенты отличаются какой-то особенной работоспособностью.
— Знаете, российские студенты не уступают китайцам ни по способностям, ни по трудолюбию. В России есть очень много способных молодых людей с сильной мотивацией. Сейчас молодым ученым стало проще съездить на месяц-другой в Европу, и это очень хорошо. Они видят, что наука, которая делается в Москве, ничуть не уступает мировой.
Интересная особенность есть у американских студентов: они, как правило, меньше заинтересованы собственно в науке и сразу после обучения хотят работать в компаниях. У них в моде, к примеру, такая забава: взять очень популярную нынче компьютерную программу и посчитать, какая у тебя будет пенсия, если ты долго будешь учиться на профессора, если проработаешь в университете столько-то лет, а потом уйдешь в коммерцию и так далее. Они очень хорошо в этом разбираются.
— Как вы относитесь к прогнозам некоторых специалистов, что разработка биосенсоров на основе меди и графена сможет наделить чувствами кибернетические организмы?
— Я знаю, что разработкой таких биосенсоров занимается очень хорошая группа ученых в Физтехе. Но на самом деле мы пока еще очень плохо представляем себе, как создавать полноценные кибернетические организмы. А вот собрать отдельно «электронный нос» или «электронный глаз» уже можем. В целом же потребность в таких разработках сегодня очень большая — в этом я согласен с учеными из МФТИ.
Из более близких перспектив, я думаю, что биосенсоры довольно скоро увеличат продолжительность жизни именно за счет новых возможностей в диагностике.
Думаю, что реально мы будем жить дольше лет на 20, но вряд ли больше.
— Почему?
— Мне кажется, что тут уже вступят в силу какие-то другие, небиологические законы, потому что человеку дольше ста лет жить скучновато. В целом же в ближайшее время интерес к биомедицине, по моим ощущениям, будет заслонять интерес к компьютерным технологиям. Но уверен: насытившись цифровыми технологиями, мы вернемся к роскоши человеческого общения. Здесь у меня взгляд довольно оптимистический. Так что чем больше люди будут заниматься биомедициной и биофизикой, развивая свою любознательность, тем лучше. Это позволит совершить следующий научный переворот без революций.