Российские ученые создали большую базу данных о термических и химических свойствах известных двухкомпонентных молекулярных кристаллов и разработали алгоритм, чтобы эффективно предсказывать термодинамически стабильные сокристаллы. Такие системы часто используют в производстве биодоступных лекарственных соединений нового поколения. Это позволит значительно сократить расходы фармацевтических компаний и ускорить время выхода препаратов на рынок. Исследование поддержано Российским научным фондом.
Фото: Герман Перлович
Фото: Герман Перлович
В последнее десятилетие ученые по всему миру сконцентрировались на создании многокомпонентных молекулярных кристаллов — твердых тел, состоящих из молекул, расположенных в определенном порядке и составляющих кристаллическую решетку. Именно такие кристаллы играют большую роль в создании лекарственных препаратов. Двухкомпонентные молекулярные кристаллы состоят из плохо растворимого соединения, которое является активным фармацевтическим компонентом, и хорошо растворимого в воде вещества-кофомера, позволяющего настраивать свойства продукта (растворимость, высвобождение, таблетирование). Кроме того, интерес к многокомпонентным молекулярным кристаллам проявляют в энергетике и оптике. Получение двухкомпонентных кристаллов, также называемых сокристаллами, непредсказуемо и требует тщательного подбора составляющих. Это делает производство таких систем сложным и дорогостоящим процессом. Поэтому в современной науке существует потребность разработки алгоритмов для прогнозирования термодинамически стабильных сокристаллов.
Ученые из лаборатории физической химии лекарственных соединений Института химии растворов им. Г. А. Крестова РАН (Иваново) разработали теоретический подход, позволяющий предсказывать образование двухкомпонентных кристаллов. Для этого авторы работы проанализировали существующую научную литературу по обозначенной тематике за последнее столетие и создали две взаимодополняющие друг друга базы данных. Первая включила информацию о температурах и энтальпиях (энергия взаимодействия между молекулами) плавления сокристаллов и входящих в них соединений. Вторая посвящена термодинамическим характеристикам процессов сублимации молекулярных кристаллов, то есть того, как происходит их переход из твердого состояния сразу в газообразное. Ученые разработали алгоритм, оценивающий термодинамические характеристики сублимации неизвестного вещества на основе данных об имеющихся характеристиках структурно родственных соединений. С его помощью они впервые получили значения энергий Гиббса, которые показывают изменения энергии в ходе реакции, для 269 веществ.
В ходе исследования ученые проанализировали термодинамические характеристики образования 509 двухкомпонентных кристаллов. Оказалось, что для 70,8% анализируемых сокристаллов образование определяется энтальпийными вкладами. Для 29,2% эти процессы контролируются энтропийным фактором (степенью упорядочения молекул в кристалле). Если условно предположить, что энтальпийный фактор соответствует рациональной составляющей образования сокристалла, а энтропийный — эмоциональной, то анализируемые объекты разбиваются на две группы, в основе получения которых заложены разные движущие силы (борьба двух стихий природы).
«Наше исследование позволит лучше предсказывать термодинамически устойчивые сокристаллы фармацевтического назначения — основу для создания новых биодоступных лекарственных соединений,— открывающие перспективы для дизайна препаратов с минимальными побочными эффектами. Предлагаемый нами подход поможет сократить время отбора веществ, которые возможно было бы использовать при производстве лекарств. Благодаря этому расходы фармацевтических компаний на разработку новых инновационных препаратов и время вывода их на рынок может существенно сократиться»,— прокомментировал руководитель проекта Герман Перлович, доктор химических наук, заведующий лабораторией физической химии лекарственных соединений Института химии растворов имени Г. А. Крестова.
«Formation Thermodynamics of Two-Component Molecular Crystals: Polymorphism, Stoichiometry, and Impact of Enantiomers»; German L. Perlovich; журнал Crystal Growth & Design