В феврале 1999 года Узбекистан вместе с Грузией и Азербайджаном заявил о выходе из Договора о коллективной безопасности СНГ, признав, что он "не работает". Неофициально страна была не согласна с доминирующей ролью Москвы в договоре. Вскоре Ташкент присоединился к прозападной организации ГУАМ (Грузия, Украина, Азербайджан, Молдавия). Однако в 2005 году, после мятежа в Андижане, подавление которого поддержали в Кремле, Узбекистан вышел из ГУАМ и в 2006 году восстановил членство в ОДКБ.
В октябре 2001 года Ташкент предоставил США базу Ханабад в качестве плацдарма для операции против талибов. Планировалось, что США арендуют базу на 25 лет. Однако после беспорядков в Андижане США и ЕС ввели санкции против Узбекистана, в ответ на которые он потребовал вывода американцев с базы. В ноябре 2005 года, когда последний солдат США покинул Ханабад, Россия заключила с Узбекистаном Договор о союзнических отношениях.
В октябре 2008 года, через три дня после отмены санкций ЕС, Узбекистан приостановил членство в ЕврАзЭС, к которому присоединился в январе 2006 года после потепления отношений с РФ. Ташкент признал эту организацию "неэффективной".
В июне 2009 года Ташкент отказался подписать соглашение о создании Коллективных сил оперативного реагирования (КСОР) в рамках ОДКБ. В августе того же года Узбекистан отказался от участия в учениях ОДКБ, начав переговоры с США о возможности возвращения военной базы.
В апреле 2010 года Ислам Каримов посетил Москву, где заявил о готовности "вывести отношения на еще более высокий уровень сотрудничества" и подписал четыре документа о сотрудничестве. Однако источники в российской делегации сообщали, что Ташкент отказывается признавать госдолг перед РФ, который достиг $700 млн.
28 июня 2012 года Узбекистан направил в ОДКБ ноту с уведомлением о приостановлении членства в организации.