Перезагрузка отношений с Россией стала одним из главных тезисов администрации президента США Барака Обамы, вступившего в должность 20 января 2009 года. 6 марта в Женеве госсекретарь США Хиллари Клинтон подарила главе МИД РФ Сергею Лаврову большую красную кнопку перезагрузки, однако на ней было ошибочно написано "перегрузка".
1 апреля 2009 года на встрече в Лондоне президенты Дмитрий Медведев и Барак Обама приняли совместные заявления о сокращении стратегических наступательных вооружений, а 6 июля того же года согласовали и их число. По итогам последней встречи Москва также разрешила транзит через свою территорию американских военных грузов в Афганистан.
17 сентября 2009 года Барак Обама объявил об отказе от развертывания элементов ПРО в Польше и Чехии в пользу создания подвижной системы морского и наземного базирования. Однако отказ США от предложенной Москвой секторальной ПРО и предоставления гарантий ненаправленности ракет против России завели переговоры в тупик.
13 октября 2009 года Дмитрий Медведев заявил, что позиции России и США по иранскому вопросу полностью совпадают, и пообещал одобрить санкции против Ирана, если он не выполнит требований МАГАТЭ. Позднее Москва отказалась от поставки Ирану ЗРК С-300, контракт на которые был подписан в 2007 году. В ноябре того же года на саммите АТЭС в Сингапуре Барак Обама констатировал, что "кнопка "перезагрузка" сработала".
8 апреля 2010 года Дмитрий Медведев и Барак Обама подписали в Праге Договор о мерах по дальнейшему сокращению и ограничению стратегических наступательных вооружений (СНВ-3), предусматривающий сокращение ядерных боезарядов до 1550, а число развернутых носителей — до 700 единиц.