Наука дальнего действия

Регенеративная медицина — одно из главных направлений мировой биомедицины последнего десятилетия. Сеченовский университет развивает ее вместе с партнерами из Ирана, Китая, ЮАР, Индии, Турции и других стран. Совместные проекты охватывают весь спектр разработок: от поиска уязвимостей раковых клеток печени до создания биопечатной модели сердца.

11 сентября на саммите БРИКС Сеченовский университет, крупнейший в Индии центр производства медицинских изделий «Медтех-зона Андхра-Прадеш», Кейптаунский университет и Бразильское общество биомедицинской инженерии подписали меморандум о международной практико-ориентированной образовательной программе «Биодизайн». Консорциум будет готовить специалистов в области разработки новых медицинских технологий — от идеи до прототипа и внедрения в клинику.

Для Сеченовского университета участие в таком консорциуме — не просто строчка в портфолио, а подтверждение того, что его компетенции в области регенеративной медицины получили международное признание. За последние несколько лет международное сотрудничество Института регенеративной медицины (ИРМ) Сеченовского университета вышло за рамки отдельных совместных исследований и приобрело характер устойчивых научных партнерств. Сегодня ученые ИРМ работают с командами из Ирана, Китая, ЮАР, Пакистана и других стран. В совместных проектах встречаются разные подходы: клеточные технологии и 3D-биопечать, наномедицина и инженерия, экспериментальная биология и современные методы анализа. Именно на таких пересечениях появляются новые исследовательские задачи, модели, прототипы и технологии.

С Ираном Сеченовский университет развивает проект в области метаболизма устойчивых опухолевых клеток печени. Ключевой партнер — Научно-исследовательский институт Ройан. Со стороны Ирана в проекте участвует руководитель отдела регенеративной медицины Института Ройан, профессор Института регенеративной медицины Сеченовского университета Массуд Восух. За несколько лет сотрудничество прошло путь от исследований структуры, регенерации и метаболизма печени до моделирования опухолевого микроокружения и поиска механизмов, которые помогают наиболее устойчивым клеткам рака сохраняться и поддерживать рост опухоли.

Сейчас ученые создают трехмерную модель гепатоцеллюлярной карциномы — наиболее распространенного первичного рака печени. Опухолевые клетки в ней выращивают вместе с мезенхимальными стромальными клетками, чтобы точнее воспроизвести их взаимодействие с окружающей опухоль тканью. Особое внимание исследователи уделяют стволоподобным опухолевым клеткам — небольшой и особенно устойчивой группе, которую связывают с сохранением опухоли и ее способностью возвращаться после лечения.

Модель уже сформирована, а первые данные получены с помощью FLIM — оптического метода, позволяющего судить о метаболическом состоянии клеток по характеристикам их собственной флуоресценции. Сейчас исследователи проверяют надежность модели, выделяют разные клеточные субпопуляции и выясняют, какие особенности обмена веществ отличают наиболее устойчивые из них. Следующим шагом станет функциональная проверка найденных уязвимостей: с помощью малых регуляторных РНК ученые будут подавлять отдельные звенья клеточного метаболизма и наблюдать, меняются ли свойства стволоподобных опухолевых клеток.

Российская и иранская группы исследуют эту систему с разных сторон, при этом сфероиды — компактные трехмерные скопления клеток — создают обе команды. В Сеченовском университете их исследуют с помощью FLIM, чтобы изучить метаболическое состояние клеток. В Институте Ройан используют накопленный опыт создания трехмерных моделей печени и опухолевой ниши и определяют их клеточный состав. Затем результаты сопоставляют, чтобы связать свойства наиболее устойчивых опухолевых клеток с особенностями их обмена веществ.

«Мы хотим получить модель опухоли печени, которая позволит изучать наиболее устойчивые к лечению опухолевые клетки в условиях, близких к реальному микроокружению. С ее помощью можно будет выявлять особенности их метаболизма, находить потенциальные уязвимости и проверять, подходят ли они на роль терапевтических мишеней», — отмечает Дарья Кузнецова, заведующая лабораторией омиксных и регенеративных технологий Института регенеративной медицины Сеченовского университета.

С Китаем Сеченовский университет развивает сразу несколько проектов — в области наномедицины, онкологии и тканевой инженерии. Это самый многосоставной трек международной сети института: здесь развивается не одна коллаборация, а целый ряд исследовательских направлений с разными институтами.

Партнерство с Национальным центром нанонауки и технологий Китайской академии наук самое давнее. Более шести лет ученые Сеченовского университета работают вместе с профессором Лянем Син-Цзе — заведующим лабораторией контролируемых нанофармацевтических препаратов и заместителем директора ключевой лаборатории биомедицинских эффектов и безопасности наноматериалов Национального центра нанонауки и технологий Китая. В 2021 году при поддержке мегагранта Минобрнауки России в Сеченовском университете под его руководством была создана Лаборатория клинических смарт-нанотехнологий.

Одно из ключевых направлений исследований связано с остеоартритом. Ученые пытаются решить сразу две задачи: уменьшить воспаление в суставе и одновременно создать условия для восстановления поврежденного хряща. Для этого они исследуют системы адресной доставки лекарственных и биологически активных веществ, в том числе на основе внеклеточных нановезикул — мельчайших мембранных пузырьков, с помощью которых клетки переносят различные молекулы и передают сигналы. Параллельно изучаются способы управлять доставкой веществ с помощью магнитного поля, методы физического воздействия на ткани и возможности оптического контроля их состояния без хирургического вмешательства.

«За шесть лет наше сотрудничество вышло за рамки одного проекта. У нас есть совместные исследования и публикации, молодые ученые Института проходят стажировки в Пекине, команды регулярно обсуждают результаты. Благодаря этому каждое новое направление начинается не с нуля — мы можем опираться на уже сложившуюся научную связь и накопленный общий опыт», — говорит Настасья Кошелева, заведующая лабораторией клинических смарт-нанотехнологий Института регенеративной медицины Сеченовского университета.

В рамках этого сотрудничества развиваются и другие направления. Российские и китайские ученые изучают применение нанотехнологий в онкологии, а также способы управлять клеточными процессами и свойствами тканеинженерных конструкций. Так накопленный за годы сотрудничества опыт становится основой для новых задач на стыке наномедицины и регенеративных технологий.

Второе глобальное направление институт развивает с Шанхайским университетом Цзяотун в коллаборации с учеными из Университета Каид-и-Азам в Исламабаде (Пакистан). Цель консорциума — создать биопечатную модель человеческого миокарда для доклинического тестирования лекарств.

В Сеченовском университете создают саму модель сердечной ткани: разрабатывают биочернила, подбирают клеточный состав и отрабатывают технологию 3D-биопечати. Китайская команда занимается методами метаболического анализа и масс-спектрометрией — технологией, которая позволяет определять молекулярный состав образца и отслеживать, как лекарственное вещество изменяется в ткани. Ученые Университета Каид-и-Азам исследуют сами препараты, моделируют их действие и изучают потенциальные молекулярные мишени.

Пока проект находится на начальной экспериментальной стадии. В Сеченовском университете уже испытали несколько вариантов электропроводящих биочернил и выбрали состав, который не оказывает токсического действия на клетки. Способность материала проводить электрические сигналы особенно важна для модели сердца: кардиомиоциты должны сокращаться согласованно, как это происходит в настоящем миокарде. Параллельно ученые отрабатывают методы культивирования и хранения кардиомиоцитов и учатся формировать из них трехмерные клеточные структуры, пригодные для печати.

«Сейчас важно добиться, чтобы все эти элементы стабильно работали вместе и позволяли получать воспроизводимую модель сердечной ткани. После этого можно будет переходить к полноценной 3D-биопечати миокарда и использовать его для исследования лекарственных препаратов», — рассказывает Полина Бикмулина, руководитель дизайн-центра «Биофабрика» Института регенеративной медицины Сеченовского университета.

В дальнейшем напечатанную ткань планируют объединить с системой масс-спектрометрического анализа, чтобы отслеживать, как лекарства ведут себя в сердечной ткани. Такая модель может стать инструментом для доклинических исследований и в перспективе для более точного подбора терапии.

С ЮАР Сеченовский университет развивает проекты в области биоинженерии и регенерации мягких тканей. Главный партнер по этому направлению — Кейптаунский университет и его исследовательский центр биомедицинской инженерии UCT MedTech. Вместе с группой Судеша Сиварасу — профессора биомедицинской инженерии Кейптаунского университета, директора Исследовательского центра биомедицинской инженерии и руководителя UCT MedTech — ученые разрабатывают технологии восстановления пародонта, то есть комплекса тканей, которые окружают и удерживают зуб. Особое внимание в проекте уделено пациентам с иммунодефицитными состояниями, у которых восстановление тканей может быть затруднено.

Для восстановления тканей ученые объединили портативную 3D-биопечать и фотобиомодуляцию — воздействие низкоинтенсивным светом, которое может стимулировать восстановительные процессы в клетках.

Одним из результатов совместной работы стал прототип портативной системы, рассчитанной на работу с разработанными в проекте биочернилами. Такие устройства создаются для того, чтобы наносить клеточный материал непосредственно в область повреждения — в данном случае для восстановления тканей пародонта.

Отдельная тема сотрудничества с южноафриканскими коллегами — лечение тяжелых повреждений мягких тканей. Российская и южноафриканская команды уже подготовили проект комплексной системы для глубокой раны. Предполагается, что один компонент будет защищать поврежденную область от инфекции, а другой — создавать условия для восстановления ткани. Для этого ученые рассматривают сочетание адгезивного противомикробного спрея и измельченного коллагенового материала с биоактивными веществами.

«На сегодня у нас достаточно знаний и опыта в области регенеративной медицины для создания медицинских продуктов. А у Университета Кейптауна, помимо высококлассной инженерной базы, есть богатый опыт создания медицинских изделий. Мы считаем ЮАР ценным партнером и уверены в перспективности такого сотрудничества», — рассказывает Алексей Файзуллин, заведующий лабораторией цифрового микроскопического анализа Института регенеративной медицины Сеченовского университета.

С Индией Сеченовский университет развивает проект в области управляемых медицинских имплантатов. Партнерская сторона — Университет Анны (Anna University). Трехсторонний проект Сеченовского университета, Кейптаунского университета и Университета Анны вырос из биопечатной коллаборации с ЮАР: полученный опыт стал основой для следующей совместной заявки.

Ученые предлагают создать управляемый искусственный сфинктер для восстановления способности удерживать кишечное содержимое после повреждения ректального сфинктера. Его внутреннее кольцо должно содержать элементы из нитинола — сплава с памятью формы, которые смогут переключать устройство между открытым и закрытым состоянием после внешнего бесконтактного воздействия.

Кейптаунская команда занимается инженерной архитектурой и способом активации устройства, специалисты Университета Анны — изготовлением и обработкой нитиноловых элементов. Российская команда также участвует в разработке конструкции устройства, а затем проводит исследования биосовместимости и доклинические испытания.

Основной сценарий доклинической проверки предполагает реконструкцию поврежденного ректального сфинктера. При этом сама технология задумана шире: в дальнейшем тот же принцип можно будет исследовать для восстановления способности удерживать мочу, регулирования стомы и других задач, связанных с контролируемым закрытием полых органов.

Важные исследования в области терапии аутоиммунных заболеваний с помощью регенеративных технологий университет вел совместно с Университетом Эрджиес (Турция) и Государственным университетом медицины и фармации им. Николае Тестемицану (Молдова). Одним из направлений стало изучение экзосом — микроскопических мембранных пузырьков, с помощью которых клетки передают друг другу биологически активные молекулы,— как потенциального инструмента терапии аутоиммунных заболеваний.

В экспериментальной модели рассеянного склероза исследователи использовали экзосомы регуляторных Т-клеток, а при псориазе — экзосомы мезенхимальных стромальных клеток жировой ткани. В обоих случаях ученые оценивали, может ли такое воздействие уменьшать воспалительную реакцию и проявления заболевания. Результаты международной работы были представлены в серии совместных научных публикаций.

Параллельно с действующими проектами в Институте готовят следующие международные исследования. Среди них — новые материалы для восстановления костной ткани и несколько направлений, связанных с онкологией.

Одно из будущих направлений посвящено сочетанию двух принципиально разных методов борьбы с солидными опухолями — клеточной иммунотерапии и бор-нейтронозахватной терапии. Проект подготовлен совместно с Южным медицинским университетом в Гуанчжоу, а результаты конкурса ожидаются в конце 2026 года. Другое направление связано с созданием материалов, которые могли бы одновременно предотвращать образование послеоперационных спаек и помогать бороться с рецидивами опухолей яичников.

По мере того как накапливается общий опыт, меняются и сами совместные проекты: от отдельных моделей и материалов исследовательские команды переходят к более сложным технологиям, устройствам и экспериментальным системам. Так уже сложившиеся научные связи становятся отправной точкой для новых направлений работы.