Туберкулез не сдается

С момента открытия Робертом Кохом возбудителя туберкулеза прошло полтора века, но инфекция до сих пор остается одной из самых смертоносных в мире. Ежегодно ею заражаются около 10 млн человек. Почему классические схемы лечения все чаще дают сбой и где ученые надеются найти новые антибиотики? На эти вопросы «Ъ-Науке» ответил Денис Кузьмин, директор Физтех-школы биологической и медицинской физики МФТИ.

Возбудитель туберкулеза Mycobacterium tuberculosis оказался эволюционно сложным противником. Как пояснил Денис Кузьмин, проблема кроется не только в плотной липидной оболочке, которая не пропускает лекарства, но и в стратегии выживания бактерии.

«В организме человека микобактерии существуют в разных состояниях: часть активно делится, часть переходит в “дремлющее” состояние в очагах воспаления и гранулемах. Такие субпопуляции переживают терапию гораздо лучше»,— объясняет эксперт. Именно поэтому стандартный курс лечения лекарственно-чувствительного туберкулеза составляет четыре—шесть месяцев с применением комбинации из трех-четырех препаратов. Монотерапия невозможна из-за быстрого развития устойчивости. Хотя в 2024 году ведущие мировые организации впервые официально рекомендовали сократить курс до четырех месяцев для части пациентов, десятилетиями действовавший стандарт остается актуальным для большинства случаев.

Главная проблема сегодня — лекарственная устойчивость. Каждый третий случай заболевания туберкулезом в России связан с опасными штаммами (МЛУ-ТБ или ШЛУ-ТБ). По данным ВОЗ, ежегодно фиксируется около 410 тыс. случаев множественной лекарственной устойчивости, когда инфекцию не берут два ключевых препарата — изониазид и рифампицин. Существует и еще более опасный вариант —туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ), для которого эффективных препаратов почти не осталось.

Поиск новых антибиотиков возвращает человечество к истокам. По словам Дениса Кузьмина, главным источником молекул сегодня становятся грибы, особенно плесневые и другие нитчатые формы. «Грибы, особенно плесневые,— великолепные “химики”. Они производят огромное количество вторичных метаболитов для защиты и конкуренции. Исторически именно грибные метаболиты дали нам пенициллины и цефалоспорины — антибиотики, которые перевернули клиническую медицину»,— напоминает ученый.

Сегодня фокус поиска сместился в сторону экстремальных экосистем: морских глубин, микробных консорциумов, а также в сторону изучения «молчащих» биосинтетических кластеров генов, которые пытаются активировать в лабораторных условиях. Все больше надежд связывают с вычислительной биологией и искусственным интеллектом для поиска новых антимикробных молекул, в том числе не имеющих природных аналогов.

Однако путь от активности на чашке Петри до лекарства долог. Требуются оценка токсичности, фармакокинетики, способности проникать в очаги инфекции, работа в комбинациях и многолетние клинические испытания.

Денис Кузьмин выделил пять направлений, без которых справиться с болезнью не удастся. Прежде всего это поиск молекул нового поколения с использованием метагеномики, AI-скрининга, активации скрытых биосинтетических путей и ко-культивирования микробов, поскольку многие ценные соединения не вырабатываются в стандартных лабораторных условиях. Далее необходима разработка комбинированных режимов, воздействующих одновременно на активно растущие и «спящие» популяции бактерий, способных проникать в гранулемы и сокращать длительность лечения. Третье направление — быстрая диагностика устойчивости, чтобы врач сразу видел профиль резистентности и минимизировал риски неэффективного лечения и дальнейшего отбора устойчивых штаммов. Четвертое — новые вакцины: единственная существующая вакцина БЦЖ, созданная еще в 1921 году, хорошо защищает детей от тяжелых форм, но почти не защищает взрослых от легочного туберкулеза — самой распространенной формы. По состоянию на август 2024 года в клинической разработке находятся 15 вакцин-кандидатов: четыре в первой фазе, пять во второй и шесть в третьей фазе. Среди них — мРНК-вакцина против туберкулеза, находящаяся в первой фазе клинических испытаний. И наконец, пятое направление — экономические стимулы для фармацевтической индустрии. Разработка антибиотиков и противотуберкулезных препаратов часто менее привлекательна для бизнеса, чем создание лекарств от хронических заболеваний. Необходимы механизмы стимулирования научных разработок, государственная и международная поддержка, а также специальные клинические дизайны, позволяющие эффективно проверять сложные режимы лечения.

Работа по созданию новых лекарств ведется и в Московском физико-техническом институте. Ученые ФБМФ МФТИ разрабатывают антибиотики нового типа на основе производных трифенилфосфония. Эти соединения используют разницу электрического потенциала между бактериальной и человеческой клеткой, избирательно уничтожая возбудителя туберкулеза. При этом клетки организма остаются защищенными.

Кроме того, в МФТИ расшифровали структуру белка Rv1819, с помощью которого возбудитель туберкулеза импортирует из окружающей среды витамин В12, необходимый для размножения. У человека механизм транспорта этого витамина устроен иначе, поэтому белок микобактерии становится перспективной мишенью для новых лекарств. В настоящее время ведется активная разработка лекарств, направленных как на этот белок, так и на другие недавно выявленные молекулярные мишени.