Математика против опухолей

Ученые Центра математического моделирования в разработке лекарств Сеченовского университета нашли математический способ предсказывать поведение лекарств в организме и заранее прогнозировать их эффективность. И это лишь одно из множества исследований, которые они ведут в университете.

Как «царица наук» уживается с изменчивым человеческим организмом, какие формулы работают на медицину и смогут ли математики помочь врачам создать «цифрового двойника» пациента? Об этом «Ъ-Наука» поговорил с Кириллом Песковым, руководителем Центра математического моделирования в разработке лекарств Сеченовского университета.

— Методы, которые мы применяем — математическое моделирование, машинное обучение, искусственный интеллект,— особенно важны для разработки оригинальных лекарств. Создание таких препаратов обходится очень дорого, особенно клинические исследования. А вероятность успеха при этом невысока. Если из десяти перспективных молекул хотя бы одна в итоге получает регистрацию и доходит до пациента, для компании-разработчика это уже хороший результат. Поэтому важен любой инструмент, способный повысить шансы на успех. Математические модели помогают точнее описывать и изучать действие препарата в организме, обосновывать дозировку, принимать решения. В моей практике были случаи, когда у регулятора возникали сомнения в обоснованности финальной дозировки при рассмотрении регистрационного досье — и модели помогали эти сомнения снять. Важно понимать: такие модели не заменяют исследования. Они помогают извлечь больше информации из уже имеющихся данных и спланировать следующие шаги.

— Мне этот вопрос очень близок, потому что я сам биолог по образованию. Отвечу на него словами выдающегося молекулярного биолога, нобелевского лауреата Сидни Бреннера. Суть его мысли в том, что биология и медицина генерируют огромное количество данных. Но их всегда недостаточно — и эти экспериментальные данные никогда не станут знанием без теории. Математика как один из ключевых инструментов научного мышления помогает подвести под эти разнородные данные теоретическую основу, особенно когда речь идет о сложных инженерных задачах в биологии и медицине. Биология, на мой взгляд, сейчас проходит тот же этап, что в свое время прошла физика, где экспериментаторы и теоретики уже давно работают в тесной связке. Что касается изменчивости живого организма, то стохастические процессы прекрасно описываются математическими методами. Никакого противоречия здесь нет.

— Мы развиваем три основных направления. Первое — математический анализ данных для разработки лекарств. Второе — создание новых подходов применения моделирования и искусственного интеллекта. В частности, мы развиваем парадигму Model-Informed Drug Development: это современный мировой стандарт, при котором модели используются для принятия ключевых решений на всех этапах жизненного цикла препарата. Здесь с точки зрения науки еще есть что предложить нового. Третье направление — образование. Мы работаем со студентами и проводим программы повышения квалификации для специалистов из индустрии.

Со студентами мы разбираем ситуационные задачи из реальной практики разработчиков. Например, как оптимально подобрать и персонализировать дозу, почему пациенты по-разному реагируют на лечение. Отдельный акцент в обучении делаем на развитии soft skills, гибких навыков. Вы можете обладать блестящими hard skills: уметь строить сложнейшие модели и виртуозно анализировать данные. Но если вы не сможете простым, понятным языком объяснить ценность своих выводов биологам на ранних этапах разработки или клиницистам на поздних, вас просто не услышат. Поэтому умение коммуницировать и «переводить» с математического языка на медицинский — это уже 50% успеха в нашей работе.

— Одна из наших ключевых разработок — математический подход к созданию биспецифических антител, перспективного класса противоопухолевых препаратов. В медицине уже 20–30 лет успешно применяются моноклональные антитела — биопрепараты, которые связываются с одной конкретной мишенью в организме. Биспецифические устроены сложнее: они одновременно распознают сразу две разные молекулы-мишени. Такие молекулы, условно говоря, собирают из деталей, как конструктор Lego: одна часть антитела находит опухолевую клетку, другая связывается с лимфоцитом пациента. В итоге препарат физически соединяет опухоль с иммунной клеткой, формируя так называемый иммунологический синапс, и запускает иммунный ответ против злокачественных клеток. И вот здесь на сцену выходит математика. Мы разработали подход, который с помощью моделирования позволяет значительно сократить период доклинических исследований: модель помогает рассчитать максимально переносимую дозу на ранних стадиях и предложить оптимальный и при этом полностью этически оправданный дизайн клинических испытаний, чтобы не тратить время и ресурсы на заведомо неэффективные схемы.

Наш подход уже готов к применению. Сейчас мы ищем партнеров из фарминдустрии для совместных проектов и готовы делиться экспертизой.

— Да, безусловно. Более того, научный сотрудник нашего центра Виктория Кулеш разработала первую в мире физиологически обоснованную модель, описывающую динамику Т-клеточного иммунного ответа на протяжении всей жизни человека — от рождения до глубокой старости. По сути, это потенциальный «цифровой двойник» ключевого звена иммунитета. Модель детально описывает весь жизненный цикл Т-клеток: как поддерживается их гомеостаз, как они активируются в лимфоидных органах, распределяются по периферическим тканям, накапливают клетки памяти.

Чтобы изучить эти изменения в реальности, понадобились бы десятилетия непрерывных наблюдений за пациентами. Наша модель позволяет исследовать процессы старения иммунитета уже сейчас. На ней можно проводить виртуальные эксперименты, оценивая, как те или иные факторы повлияют на иммунный ответ. В перспективе она поможет создавать новые лекарства для лечения аутоиммунных, вирусных заболеваний и процессов старения.

Кстати, сама концепция «цифровых двойников» в фарминдустрии не нова. Физиологически обоснованные модели фармакокинетики и количественной системной фармакологии, которые рассчитывают, как лекарство распределяется по органам, какой концентрации достигает и как действует, уже стали стандартом в отрасли.

— Несколько лет назад мы сотрудничали с коллегами из Манчестерского университета. Они изучали на мышах, как комбинировать радиотерапию с ингибиторами иммунных контрольных точек — препаратами, которые заставляют иммунитет активно уничтожать опухоль. Тема была невероятно перспективной, но проверить все гипотезы экспериментально было физически невозможно: слишком много вариантов комбинационной терапии.

Тогда, применив методы количественной системной фармакологии, мы построили модель, которая позволила практически доказать, в каких дозах и в какой последовательности нужно применять препараты, чтобы достичь максимального эффекта. Но затем нужно было решить еще одну задачу: проверить, сработает ли модель на людях. Ведь «мышиные» данные крайне редко транслируются в клинику: слишком разные организмы. Чтобы подтвердить гипотезу, мы провели метаанализ. И результат поразил: модель показала, что при правильном комбинировании выживаемость определенной группы пациентов значительно увеличивается. Для меня это был вдохновляющий пример того, что математика способна предсказать сложнейший биологический эффект, который экспериментально проверить почти невозможно. Позже клинические данные подтвердили наши выводы.

— Чтобы эффективно работать, нейросетям для обучения нужны большие массивы относительно однородных данных. А в разработке лекарств данные на ранних этапах одни, в доклинике — другие, в клинике — третьи. Их всегда мало, и они плохо сопоставимы.

Как-то на конференции я общался с коллегой из телеком-индустрии. Узнав, чем я занимаюсь, он сказал: «У вас в фарме, наверное, просто кладезь для искусственного интеллекта!» Я объяснил наши реалии: данные негомогенные, их мало, и предсказать новое, опираясь только на уже известное, очень сложная научная задача. Он послушал и сказал: «Понял. У нас big data, а у вас — smart data». Очень точно подмечено! (Смеется.)

В математические модели мы закладываем фундаментальные, априорные знания о том, как работают биологические системы. Это позволяет моделировать и предсказывать то, что мы еще никогда не исследовали экспериментально. Даже самые продвинутые нейросети имеют существенные ограничения в экстраполяции. Станут ли эти технологии на основе нейросетей в итоге полноценным цифровым двойником пациента? Думаю, он появится именно благодаря симбиозу с математическим моделированием. Машинное обучение поможет обрабатывать и структурировать данные, расширяя их объем. А моделирование обеспечит надежный, биологически обоснованный каркас, не дающий прогнозам уйти в отрыв от реальности.

— Главное правило для этой сферы — умение работать на стыке дисциплин. Самый востребованный сегодня специалист — человек с гибридным бэкграундом, который органично сочетает знания из биологии, химии, фармакологии, математики и статистики. При этом не обязательно сразу быть экспертом во всем: важно уметь взять самое полезное из каждой области.

Что касается студентов-биологов и врачей: им совершенно не стоит бояться, что они «не потянут» математику или не смогут писать код. Мой личный опыт и практика коллег показывают обратное. Биологу или медику гораздо проще освоить математику, чем математику или физику — изучить биологию и медицину. Более того, сейчас на помощь приходят новые технологии, большие языковые модели: они делают вход в цифровые и теоретические исследования в разы проще, чем это было еще пять лет назад.

— Я с детства мечтал быть биологом: занимался в школьных кружках, затем поступил на биофак МГУ. Однако уже на первых лабораторных работах я понял, что мои руки совершенно не приспособлены для экспериментальной работы. Современная биология — это во многом как спорт: руки должны быть идеально «заточены» правильно ставить эксперимент. Я быстро осознал, что для роли чистого практика я слишком «криворукий». Параллельно я узнал о существовании теоретической и системной биологии. Там, в мире данных, алгоритмов и закономерностей, я нашел свое место. Позже, работая в фарминдустрии, я с удивлением обнаружил, что создание нового лекарства — это в гораздо большей степени инженерная задача, нежели чисто биологическая или медицинская. Без глубокого понимания теоретических основ того, что лежит за механизмом действия препарата, разработать новое лекарство просто невозможно. Так я и остался в этой уникальной точке пересечения дисциплин. И, как оказалось, это направление все более и более востребовано.