В ноябре 2000 года Сергей Чемезов стал первым заместителем гендиректора ФГУП "Рособоронэкспорт", а 28 апреля 2004 года — его гендиректором. За время его работы объемы экспорта вооружений выросли с $3 млрд до $5,2 млрд в 2005 году. В 2002 году компания, учредив ОАО "ОПК 'Оборонпром'", начала скупать акции оборонных предприятий, получив контрольные доли более чем в десяти компаниях--производителях военной техники и вооружения. В частности, "Оборонпром" полностью контролирует разработку и производство российских военных и гражданских вертолетов.
В 2005 году компания начала экспансию в гражданской сфере: за $700 млн куплено 61,8% крупнейшего производителя легковых автомобилей ОАО АвтоВАЗ. В 2006 году "Рособоронэкспорт" за $700 млн выкупил 66% акций ОАО "Корпорация 'ВСМПО-Ависма'".
В последнее время "Рособоронэкспорт" стал активно заниматься спонсорством. Компания финансирует сборную России по волейболу. 7 августа 2006 года Сергей Чемезов и президент Федерации хоккея России Владислав Третьяк подписали спонсорское соглашение о поддержке всех сборных России по хоккею. При участии "Рособоронэкспорта" создан фонд "Спорт", попечительский совет которого возглавил Сергей Чемезов. В октябре 2006 года стало известно о начале реализации фондом крупнейшего девелоперского проекта в Подмосковье — строительстве нового района Зеленограда площадью более 2 млн кв. м с инвестициями в $6 млрд.
7 апреля 2006 года Сергей Чемезов возглавил бюро общественной организации "Российский союз машиностроителей" (РСМ). Под его влиянием к 16 членам РСМ вскоре присоединилось около 50 предприятий, главным образом оборонно-промышленного комплекса.
2 декабря 2006 года в Екатеринбурге на VII съезде партии "Единая Россия" Сергей Чемезов единогласно избран в бюро высшего совета партии. Господин Чемезов будет работать над привлечением бюджетных средств на технологическое перевооружение оборонных предприятий и над повышением уровня их капитализации.