В 1990-1992 годах разработал и руководил воплощением экономических реформ, прозванных "шоковой терапией". Провел либерализацию цен, начал ваучерную приватизацию, подготовил указ "О свободе торговли", разрешивший торговцам работать "в любых удобных для них местах".
Это сделало Егора Гайдара крайне непопулярным в глазах населения страны, но он всегда активно защищал реформы. В частности, в апреле 2004 года он резко раскритиковал статью Михаила Ходорковского "Кризис либерализма в России", отметив в ней множество "нелепиц и неточностей".
В ноябре 1991 года провел первую консультацию с МВФ и пригласил фонд участвовать в разработке реформ. Вскоре добился предоставления РФ первого кредита МВФ на $1 млрд.
В правительстве занимался не только экономикой. Например, в августе 1992 года он поручил правоохранительным органам бороться с отловом собак, кошек и выделкой их шкур.
В октябре 1993 года создал и возглавил первую партию власти — движение "Выбор России". На думских выборах 1993 года блок стал вторым в голосовании по партийным спискам (15,51%) и лидировал по числу одномандатников (24).
В октябре 1993 года, во время противостояния Бориса Ельцина и Верховного совета, в телеобращении призвал москвичей прийти к зданию Моссовета для "защиты демократии", а затем лично руководил собравшимися.
В декабре 1994 года организовал первый митинг против ввода войск в Чечню. В январе 1996 года, протестуя против действий федеральных сил, вышел из президентского совета.
В марте 1999 года возглавил миротворческую миссию, посетившую Белград и Ватикан в тщетной попытке остановить операцию НАТО против Югославии.
В сентябре 2003 года по приглашению властей США участвовал в разработке программы восстановления Ирака. Вернувшись из Багдада, сообщил, что "либерализация цен в Ираке неизбежна, но "шоковой терапии", скорее всего, не будет".
В ноябре 2006 года попал в больницу в Дублине с отравлением неизвестным веществом. Позже объявил себя жертвой покушения, обвинив в нем "противников российских властей", добивающихся ухудшения отношения Запада к Москве.