Мотив для умных лекарств

Ученые создали модель, которая позволяет точно предсказывать и настраивать порог срабатывания молекулярных переключателей на основе четырехцепочечных мотивов ДНК, чувствительных к кислотности окружающей среды. Такие наноустройства меняют свою структуру в зависимости от кислотности, а потому могут использоваться для создания противоопухолевых препаратов, систем доставки лекарств и различных биосенсоров. Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в Analytical Chemistry.

В медицине, биотехнологии и материаловедении востребованы молекулы-переключатели, которые меняют свою структуру и свойства в зависимости от условий окружающей среды. Так, например, молекулы, отзывающиеся на кислотность, можно использовать в системах доставки лекарств и в противоопухолевых препаратах, поскольку в здоровых тканях и опухолях кислотность отличается.

Исследования показали, что к кислотности среды чувствительны особые ДНК-комплексы, состоящие двух компонентов — G-квадруплекса и i-мотива. G-квадруплексы и i-мотивы — это последовательности, способные «сворачиваться» в объемные структуры из четырех параллельных цепей, похожие на бочонки. При этом для i-мотивов такая сборка происходит, когда вещество находится в кислой среде. В нейтральных и щелочных условиях объемные структуры i-мотивов разбираются и связываются с G-квадруплексами по всей длине, подобно застежке-молнии. Однако как молекулярные переключатели эти ДНК-комплексы пока широко не использовались из-за того, что не было способов предсказуемо менять их свойства только при кислотности, нужной для конкретной задачи.

Ученые из Санкт-Петербургского государственного университета (Санкт-Петербург) нашли способ управлять чувствительностью ДНК-переключателей к кислотности среды.

Авторы создали два типа таких переключателей. В первом случае G-квадруплекс и i-мотив соединялись короткой одноцепочечной нитью ДНК, а во втором — были полностью самостоятельны. В обоих случаях в нейтральной и щелочной среде комплексы имели вид застежки-молнии. В кислой среде первый тип превращался в два «бочонка», соединенных перетяжкой, а второй — в два не связанных «бочонка».

Исследователи предложили настраивать свойства ДНК-переключателей первого типа, меняя длину нити между G-квадруплексом и i-мотивом. Оказалось, чем она длиннее, тем легче «застежка-молния» будет разрушаться и превращаться в два связанных «бочонка» даже в не очень кислой среде.

Кроме того, в обоих типах переключателей можно регулировать, насколько прочно G-квадруплекс и i-мотив связываются, когда формируют «застежку-молнию», внося в нее неподходящие друг другу зубцы. Если «молния» стабильна (в ней много подходящих друг другу зубцов), чтобы ее «расстегнуть» и собрать из G-квадруплекса и i-мотива структуры-«бочонки», потребуется среда с высокой кислотностью. А если подходящих зубцов меньше, то и кислотность среды должна быть не такая высокая.

Таким образом, ученые экспериментально определили, как нужно менять структуру ДНК-переключателя, чтобы повышать или понижать уровень кислотности, при котором он «срабатывает», с высокой точностью — до десятых долей единицы.

Опираясь на полученные данные, авторы построили модель, которая описывает процессы сворачивания i-мотива и G-квадруплекса в объемные структуры, а также их разборку до состояния «застежки-молнии». Такая модель позволит исследователям проектировать ДНК-переключатели для медицины и биотехнологии с заранее заданными свойствами.

«Описанные нами принципы конструирования ДНК-переключателей в перспективе позволят создавать умные лекарства, которые активируются только в кислой среде опухоли, биосенсоры с настраиваемой чувствительностью и молекулярные логические устройства. В дальнейшем мы планируем применить наши разработки для создания нанолекарств, которые реагируют и на другие важные биологические показатели, например на концентрацию глюкозы или билирубина»,— рассказывает участник проекта, поддержанного грантом РНФ, Петр Соколов, кандидат физико-математических наук, доцент кафедры молекулярной биофизики и физики полимеров физического факультета СПбГУ.