Кислота с двойным дном

Ученые выяснили, как янтарная кислота модифицирует работу митохондрий — «энергетических станций» клетки, блокируя окисление важных компонентов обмена веществ, в частности глутаминовой и яблочной кислот. Исследователи также нашли способ устранять это действие янтарной кислоты с помощью природных желчных и жирных кислот.

Открытие такой обратимой модификации работы митохондрий может быть полезно при разработке новых препаратов для лечения болезней печени, сердечно-сосудистых и нейродегенеративных заболеваний, связанных с нарушением работы митохондрий. Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в Journal of Bioenergetics and Biomembranes.

Митохондрии называют энергетическими станциями клетки, поскольку в них происходит перенос заряженных частиц — протонов и электронов, обеспечивающий выработку энергии в виде АТФ и протекание некоторых реакций обмена веществ. При этом за перенос заряженных частиц отвечает дыхательная цепь — сложный комплекс белков, расположенных во внутренней мембране митохондрий.

В некоторых случаях, например при недостатке кислорода в клетках (гипоксии), работа этих белков нарушается, и это сопровождается накоплением янтарной кислоты. При последующем поступлении кислорода в клетки янтарная кислота активно окисляется, что запускает обратный транспорт электронов в комплексе I дыхательной цепи. Это приводит к образованию токсичных активных форм кислорода, которые повреждают клетки и могут запускать развитие инфаркта, инсульта и нейродегенеративных заболеваний. Однако до сих пор не было понятно, как именно избыток янтарной кислоты нарушает работу митохондрий и можно ли обратить этот процесс.

Ученые из Марийского государственного университета (Йошкар-Ола) выяснили, как янтарная кислота влияет на работу митохондрий в клетках печени крыс. Для исследования авторы взяли печень, так как этот орган очень чувствителен к гипоксии: когда возникает недостаток кислорода, в печени наиболее активно накапливается янтарная кислота. Так, более ранние исследования ученых из Англии показали, что уровень этого вещества при ишемии печени (состоянии, возникающем при нарушении кровоснабжения органа) повышается в 20 раз относительно нормы.

Исследователи выделили митохондрии из печени крыс и поместили их в раствор, по составу похожий на внутреннюю среду клетки. Кроме того, в смесь добавили глутаминовую и яблочную кислоты — вещества, которые митохондрии в норме активно окисляют при выработке энергии. К части образцов добавили янтарную кислоту и оценили, как идет процесс окисления и сколько образуется перекиси водорода — одной из токсичных активных форм кислорода.

Оказалось, что после добавления янтарной кислоты митохондрии перестали окислять глутаминовую и яблочную кислоты. Это указывает на то, что янтарная кислота подавляет работу комплекса I дыхательной цепи, ответственного за окисление этих соединений. Такое переключение обмена веществ приводит к усиленной выработке перекиси водорода и других токсичных активных форм кислорода, способных повреждать клетки. Этот эффект янтарной кислоты авторы наблюдали при использовании концентраций, характерных для живых клеток при ишемии.

Ученые также проверили, можно ли «обезвредить» янтарную кислоту. Эксперименты показали, что желчные и жирные кислоты эффективно восстанавливают процессы обмена веществ в митохондриях и снижают выработку перекиси водорода. Это происходит потому, что такие соединения подавляют обратный транспорт электронов. В результате комплекс I, передающий электроны при окислении яблочной и глутаминовой кислот, начинает работать даже в присутствии янтарной кислоты. Авторы подчеркивают, что использование природных желчных и жирных кислот в концентрациях, достаточных для перестройки дыхательной цепи, не повреждает митохондрии.

Кроме того, исследователи определили, что аналогичным действием обладает искусственно синтезированное химическое соединение, которое сейчас рассматривается как потенциальное лекарственное средство от заболеваний, связанных с нарушением работы митохондрий.

«Наше открытие в первую очередь важно для медицины, потому что сбой в дыхательной цепи митохондрий происходит при инфарктах, инсультах и возрастных болезнях, когда после гипоксии и последующего восстановления поступления кислорода в тканях увеличивается выработка опасных активных форм кислорода и клетки гибнут. Мы нашли потенциальный способ защитить органы от этого повреждения с использованием желчных и жирных кислот — природных веществ, присутствующих в самом организме. В перспективе они могут лечь в основу новых препаратов для лечения сердечно-сосудистых и нейродегенеративных заболеваний. В дальнейшем мы планируем изучить, как эти соединения действуют на митохондрии других органов и тканей»,— рассказывает руководитель проекта, поддержанного грантом РНФ, Виктор Самарцев, доктор биологических наук, профессор кафедры биохимии, клеточной биологии и микробиологии Марийского государственного университета.

Ранее ученые описали различия в том, как разные жирные кислоты влияют на работу митохондрий. Авторам удалось выявить положительный эффект дикарбоновых жирных кислот, которые при сахарном диабете и неалкогольной жировой болезни печени могут способствовать выживаемости клеток. Такие кислоты «корректируют» процессы в митохондриях, которые нарушаются при этих заболеваниях.