Хиллари Клинтон заявила о намерении баллотироваться в президенты США 12 апреля 2015 года на своей странице в Facebook. 16 июня к ней присоединился Дональд Трамп, написавший о президентских амбициях в Twitter. Хиллари Клинтон выиграла праймериз в 28 штатах, а на съезде демократов в июле 2016 года за ее выдвижение проголосовали 2807 делегатов (58,9%). Дональд Трамп лидировал в 36 штатах, и его участие в президентских выборах поддержали 1542 делегата съезда республиканцев в Кливленде (62,4%).
11 сентября 2016 года агентство News Executive опубликовало видео, на котором Хиллари Клинтон падает в обморок во время траурных мероприятий в память о жертвах терактов 9/11. В штабе кандидата причиной недомогания назвали пневмонию. По данным Washington Post/ABC News, рейтинг Хиллари Клинтон 8 сентября составлял 46%, а Дональда Трампа — 41%. К 22 сентября разрыв между кандидатами сократился до двух пунктов.
26 сентября в университете Хофстра (пригород Нью-Йорка) прошли первые дебаты Дональда Трампа и Хиллари Клинтон. Социологический опрос CNN отдал победу Клинтон, однако в открытом голосовании на сайте Time лидировал Трамп. Кандидаты также встречались 9 и 19 октября. В обоих случаях CNN отдавала победу демократам, но газета The Washington Times зафиксировала 19 октября убедительную победу Трампа — 74%.
1 октября газета The New York Times опубликовала налоговую декларацию Дональда Трампа за 1995 год (сам кандидат вопреки традиции отказался публиковать свои налоговые документы). В ней был указан убыток в размере $916 млн, иными словами, Дональд Трамп мог сократить налогооблагаемый доход более чем на $50 млн в год и законно не платить налоги в течение 18 лет.
7 октября газета The Washington Post опубликовала запись разговора Дональда Трампа с телеведущим Билли Бушем, сделанную в 2005 году. На ней миллиардер высказывался о женщинах в унизительном тоне, в частности, заявлял: «Когда ты звезда, они позволяют тебе делать это. Ты можешь делать что угодно». Позже Дональд Трамп опубликовал короткое видео с извинениями. В итоге к 13 октября разрыв между Хиллари Клинтон и Дональдом Трампом вновь увеличился до четырех пунктов (47% против 43%).
28 октября глава ФБР Джеймс Коми заявил, что его ведомство вернулось к расследованию дела о почтовой переписке Хиллари Клинтон в связи с новыми обстоятельствами (первоначально оно было закрыто в июле). В марте 2015 года стало известно, что госсекретарь США использовала личный имейл для передачи внутренней, в том числе конфиденциальной, информации. В результате произошла утечка, позволившая WikiLeaks опубликовать более 30 тыс. писем госпожи Клинтон. 7 ноября дело снова было закрыто.