Музей, считающийся крупнейшим в мире сооружением из мрамора, в 2013 году посетило около 4 млн человек.
Галерея основана в марте 1937 года Конгрессом США. В основе ее собрания — коллекция из 126 картин и 26 скульптур, подаренная нации экс-министром финансов и миллиардером Эндрю Меллоном. В частности, в нее входили шедевры из Эрмитажа, проданные на Запад в 1920-1930-х годах. За 21 произведение искусства, среди которых работы Рафаэля, Тициана, Перуджино, он заплатил $6,654 млн. Меллон также выделил средства на строительство музея в неоклассическом стиле (ныне западное здание), его открыл в 1941 году президент Франклин Рузвельт. В 1971-1978 годах на деньги наследников Эндрю Меллона было построено второе, восточное здание в современном стиле. Здания соединены подземным переходом. В 1999 году добавился сад скульптур площадью 25 тыс. кв. м. В 2013-м запущен проект реконструкции восточного здания, который добавит 1,1 тыс. кв. м выставочных пространств. В настоящее время в коллекции музея 130 тыс. единиц хранения, включая более 4 тыс. картин от эпохи Ренессанса до наших дней, 3 тыс. скульптур, 31 тыс. рисунков и свыше 12 тыс. фотографий.
Вход в галерею бесплатный. Ее деятельность финансируется за счет бюджета и частных благотворителей, а также доходов от инвестиций. В 2013 году общее финансирование составило $145,9 млн, из которых более $100 млн пришло от государства. $12,4 млн поступило в виде пожертвований, $9,77 млн принесла продажа сувениров.
В 2013 году в музее было организовано 13 временных экспозиций. Самые популярные — "Прерафаэлиты: викторианское искусство и дизайн" (250,9 тыс. посетителей, 2,7 тыс. в день) и "Дягилев и "Русский балет"" (227,66 тыс., 1,6 тыс. в день).