В марте прошлого года германская компания Miltenyi Biotec в связи с проведением спецоперации на Украине остановила поставки в Россию оборудования и технологий для клеточной терапии онкогематологических больных и трансплантации костного мозга. Центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева перешел на другую платформу лечения — связанную с введением высоких доз лекарственного препарата циклофосфамида. Ее все эти годы успешно использует другой крупный детский центр онкологии, онкогематологии и трансплантологии — НИИ им. Горбачевой. Руководитель отделения химиотерапии и трансплантации костного мозга НИИ ДОГиТ им. Р. М. Горбачевой Кирилл Лепик и врач-гематолог, медицинский эксперт Фонда семьи Тиньковых Андрей Абросимов рассказали «Ъ», что российские ученые и врачи могут и без западных коллег — а чему научат их сами и когда наука победит рак.
Фото: Фото пресс-службы Фонда семьи Тиньковых
Фото: Из личного архива Кирилла Лепика
С платформы на платформу
— Когда начали вводить санкции, о чем вы как онкогематологи, которым надо лечить пациентов — детей, взрослых, в первую очередь беспокоились?
— К. Л.: Наша миссия — лечить пациентов вне зависимости от обстоятельств. Поэтому я не могу сказать, что для меня изменилось представление об этом процессе из-за каких-то социальных событий. Сложности были всегда, так они и остаются, и мы вместе с нашими пациентами их преодолеваем, поэтому что-то особенно меня не беспокоило.
— А. А.: Да, изменилась немного логистика, усложнились вопросы с оплатой тех или иных материальных ресурсов. Хотя на самом деле я не могу сказать, что финансовые затраты увеличились значительно. Кроме того, подобные сложности в большей мере легли на плечи не простых врачей, а врачей-организаторов, на финансово-экономические службы и так далее.
Что касается первых ощущений, то меня как лечащего врача беспокоило, что будет, если вдруг действительно одномоментно все откажутся взаимодействовать и смешают политику с медициной. К счастью, этого не произошло.
— К. Л.: Я бы сказал, что номенклатура лекарственных препаратов, которые мы применяем в реальной практике, значимо не изменилась за последний год.
— А. А.: Я бы уточнил, что она вообще в принципе не изменилась. Есть некоторые логистические проблемы, именно касательно оборудования и реагентики. Но это опять же решаемо. Просто мы перестроились: стали еще внимательнее при проведении закупок, обращаем внимание на сроки поставок, активно присматриваемся к альтернативным поставщикам, более рационально подходим к потребностям и нуждам не в ущерб качеству оказания медицинской помощи.
— Немецкая компания Miltenyi Biotec год назад приостановила поставки в Россию технологий и оборудования, применяемого для клеточной терапии онкогематологических больных и трансплантации костного мозга. Писали, что имеющегося материала в центре Димы Рогачева оставалось на CAR-T-терапию трех-четырех пациентов. Как удалось решить проблему с CAR-T?
— А. А.: Надо уточнить, что приостановили поставку не аппаратуры, а реагентики. Это, соответственно, привело к тому, что нам пришлось пересмотреть некоторые протоколы ведения пациентов. Это касается не только CAR-T, а еще такой методики, как деплеция трансплантата, то есть его очистка. Центр Дмитрия Рогачева активно применял этот метод. Сейчас пересмотрены некоторые варианты, подходы. Те данные, которые имеются за год работы, позволяют сказать, что на пациентах это не отразилось никаким образом.
— А что значит «пересмотрены варианты»?
— А. А.: Есть две основные платформы, если можно так выразиться, профилактики реакции трансплантата против хозяина — самого тяжелого жизнеугрожающего осложнения после трансплантации. Одна из них называется «деплеция» — мы убираем те клетки, которые ответственны за развитие этой реакции. Есть другая платформа, которая связана с введением высоких доз лекарственного препарата — циклофосфамида — после трансплантации. Соответственно, Центр Рогачева с одной платформы перешел на другую платформу.
— К. Л.: А мы, Центр им. Горбачевой, изначально были теми, кто продвигал эту вторую платформу, поэтому мы просто продолжили ее использовать.
— То есть вторая платформа полностью российская?
— К. Л.: Она не требует поставки от Miltenyi Biotec расходных материалов.
— А. А.: Что касается именно технологии, нельзя сказать, что у нее есть конкретная родина. Например, если мы возьмем деплецию, она была придумана в Тюбингене, в Германии, но массово стала использоваться в Соединенных Штатах. Потом она пришла в Россию, и уже даже в какой-то момент врачи иностранных клиник ездили учиться в Центр Рогачева. Протокол с циклофосфаном (другое название циклофосфамида.— «Ъ») был создан в Сиэтле, в Соединенных Штатах, но в ряде клиник, как, например, в Центре Горбачевой, он применяется уже давно, успешно, и доктора абсолютно довольны результатами.
— К. Л.: Более того, мы одни из первых стали применять эту технологию в трансплантации широко, и сейчас уже на наш опыт, представленный в виде международных публикаций, ссылаются другие мировые клиники.
— А. А.: Решение немецкой компании по CAR-T, конечно, усложнило работу именно с клеточными технологиями, но давайте скажем честно, ведь CAR-T производится не только для клиники, это в том числе и крупные научные исследования, так называемые академические CAR-T (идентичны коммерческим продуктам, но отличаются процессом изготовления, так как они подразумевают самостоятельное создание CAR-T в специальных исследовательских лабораториях, не принадлежащих какой-либо фармкомпании.— «Ъ»). Есть технологические институты, Институт биохимии РАН например, в котором эта технология применяется давно, но для других целей. Насколько мне известно, возможно взаимодействие с теми же производителями, например, вакцины против коронавируса «Спутник», а там система, в общем-то, используется похожая. То есть так или иначе коллеги ищут какие-то варианты, работают над этим вопросом, чтобы лечение пациентов не останавливалось.
— Это самое передовое, что сейчас есть? Как еще лечат детей и взрослых с онкогематологическими диагнозами?
— А. А.: Я бы не назвал CAR-T панацеей. Каждый раз, когда появляется новый метод, есть ожидание, что сейчас с помощью него всех-то и вылечат. А когда метод внедряется в клиническую практику, начинают понимать, что нет, всех не вылечат. Все равно всегда существует какой-то объем пациентов, который не отвечает на эту терапию. То же самое произошло и с CAR-T.
— К. Л.: Да, казалось, мы сделаем CAR-T, и рак будет побежден. Но для этой технологии нужны определенные типы биологических мишеней, которые представлены не на всех клетках. Подходящими являются опухоли В клеточного происхождения: острый лимфобластный лейкоз, В-клеточные лимфомы, миелома. В лечении остальных опухолей, к сожалению, пока таких успехов у метода нет. Кроме того, есть свои риски применения CAR-T, и это суперзатратный метод терапии. Проблема его применения касается не только России. В Европе менее чем на 15% — это основано на данных регистровых исследований — удовлетворена потребность в CAR-T.
Везде применяются те методы, которые эффективны для конкретной нозологии в конкретной клинической ситуации.
— А. А.: Так же, как и таргетные препараты, так же, как и трансплантация и много-много других, в том числе новых появляющихся технологий.
«Раньше 4% пациентов выходило в ремиссию, а сейчас 4% всего лишь не выходит»
— А насколько мы далеки от ситуации, когда победим весь рак?
— К. Л.: Ну, полностью победить рак… Что вы вкладываете в это понятие?
— Когда рак станет излечимой болезнью?
— К. Л.: Он и сейчас излечимая болезнь.
— А. А.: Понимаете, видов опухолей очень много. Полипоз толстой кишки, например. Если этот полип поймать на ранней стадии и начать лечить, по сути, мы в этом случае даже до онкологического заболевания не доведем пациента. Если мы берем онкогематологические заболевания — это более сложное, более дорогостоящее лечение. Опять же, у детей одни результаты — лучше, у взрослых — хуже. Но, как мне кажется, мы забываем, что взрослые помимо основного заболевания имеют еще кучу других сопутствующих проблем со здоровьем, а значит, это уже более сложный случай. Взрослым опять же чаще требуется трансплантация как метод лечения. Таким образом, здесь нет такого единого подхода, когда будет излечим рак.
— К. Л.: Таблетку для бессмертия когда придумают? Говорят, что когда технологическая сингулярность наступит… Вроде как в 2018 году должна была быть. Но теперь перенесли на 2030-й. Я думаю, в 2030-м еще раз поговорим об этом.
— А. А.: Нет, конечно, в рекламе порой встречается, что если напиться тех или иных средств, то в принципе рака точно не будет. К сожалению, это так не работает. Поэтому мы надеемся, что в диагностике и в лечении большинства заболеваний мы будем развиваться.
И давайте скажем честно — развитие есть. В Российской Федерации в 1990 году выздоравливало 4% детей с острым лимфобластным лейкозом, а сейчас в ремиссию выходит до 96%.
Понятно, что у части пациентов может быть рецидив, но разница все равно ощутима: раньше 4% выходило в ремиссию, а сейчас 4% всего лишь не выходит.
— К. Л.: Острый лимфобластный лейкоз — это визитная карточка детской онкогематологии. Во взрослых патологиях тоже есть такие примеры. Та же лимфома Ходжкина. 10–15 лет назад, до внедрения таргетных иммунопрепаратов, которые сейчас широко доступны в России, выживаемость пациентов в случае неудачи лечения после аутотрансплантации в среднем составляла где-то полтора года. Сейчас в когорте пациентов, которые лечились в нашем центре за последние пять лет, пятилетняя выживаемость в этой группе пациентов составляет более 90%.
— А. А.: Молодые пациенты с лимфомой в гематологическом центре, в который мы ходили на практику в медучилище в середине 2000-х, к сожалению, по большей части умирали в течение полутора-двух лет. А теперь мы видим совершенно другие результаты лечения.
— К. Л.: И еще к вопросу об излечении. Вот, например, есть другой вид лимфомы, фолликулярная лимфома, она считается условно неизлечимым заболеванием. Но на фоне современной терапии может быть так, что рецидив наступает в среднем через 15 лет и часто хорошо поддается лечению. Приходится сейчас клинические исследования при фолликулярной лимфоме планировать на сроки более пяти—десяти лет, чтобы просто понять, насколько изменились результаты лечения с применением нового метода. То есть в некоторых ситуациях понятие излечения изменяет свое значение. Главное, чтобы пациент имел нормальную продолжительность и качество жизни, никак себя не ограничивал.
— А что российская наука, российские врачи, ученые дали онкологии, гематологии?
— А. А.: Показательной здесь является как раз детская онкогематология, потому что результаты, которые были достигнуты за 30 лет благодаря Центру Раисы Максимовны Горбачевой, благодаря группе Александра Григорьевича Румянцева, Александра Исааковича Карачунского, Галины Анатольевны Новичковой, братьев Масчан, действительно потрясающие: дети не просто выздоравливают, они возвращаются к полноценной жизни. У меня есть пациенты, которые профессионально играют в хоккей через шесть-семь лет после трансплантации. Есть пациенты, которые уже женились и имеют детей.
Я бы даже сказал, мы в детском, во всяком случае, онкогеме точно перешли на тот уровень, когда у нас стоит не только вопрос выживания, но еще максимального сохранения качества жизни.
Что касается взрослых, то мне кажется, что здесь как раз вопрос качества жизни звучит не менее остро, и опять же, появление таргетных лекарственных препаратов позволяет не просто сохранить и продлить человеку жизнь, но и обеспечить ее качество.
— К. Л.: Ну, и что касается академических центров. Фармкомпании действительно в основном производят или биосимиляры, или дженерики препаратов, которые доказали свою эффективность. Но этим не ограничивается. Например, сейчас в нашей клинике проводятся исследования российских препаратов биспецифических антител, которые используются при остром лимфобластном лейкозе и при множественной миеломе. Это передний край науки, и не только для отечественного производства.
— А. А.: То есть мы говорим о российской фармацевтическом бизнесе, который действительно достиг успехов, и есть высокотехнологичные компании, которые развивают рынок качественных дженериков, биоаналогов.
— Эксперты недавно подсчитали, что в 2023 году на 18,5% сократилось количество одобренных Минздравом клинических исследований, и из тех, что начались, 71% — российские. Какие это будет иметь последствия?
— К. Л.: Как клиницист я с пониманием к этому отношусь. Конечно, сначала нужно в каком-то смысле воспроизвести, научиться, наработать технологическую базу, которая необходима для того, чтобы сделать следующий технологический шаг.
— А. А.: Но количество российских клинических исследований, особенно биоэквивалентности, то есть создания качественных биоаналогов, выросло. Это говорит о заинтересованности российской фармы давать качественные препараты. Кто знает, может быть, в дальнейшем мы сможем выдать какое-то ноу-хау. У нас есть большие центры…
Возьмем Китай. Они тоже сначала собирали, грубо говоря, отверткой, просто копируя, причем это касается всего. И сегодня мы уже видим, что многие китайские производители смартфонов, например, стоят на переднем крае и даже обгоняют другие высокотехнологичные страны.
Поэтому да, у нас есть ученые, у нас есть разработки, мы не можем сказать, что российская наука отстает. Самое главное, что российская наука не выпала, во всяком случае в области онкогематологии и онкологии точно, из международного обмена.
Да, могут возникнуть сложности с тем, чтобы поехать на конференцию. Но с другой стороны, я бы тоже не драматизировал. Вот у меня коллеги летят буквально в ближайшее время в Барселону, другие — в Париж, будут участвовать в конференциях, обмениваться опытом.
— К. Л.: У нас также планируется поездка молодых сотрудников в Париж на конференцию Европейского общества трансплантации костного мозга (EBMT). Такое взаимопонимание, мне кажется, это особенность сообщества специалистов по трансплантации костного мозга. Из-за того что наша работа связана с действиями регистра доноров, международной логистикой, в нашей области существует очень тесная коммуникация. С EBMT во всяком случае не было проблем. У нас есть доктора, которые вовлечены в комитеты, рабочие группы EBMT, и они продолжают свою работу. Есть общая база европейских центров — регистр, в котором все центры общества аккумулируют данные. И мы продолжаем сообщать данные и имеем доступ к регистру.
— А. А.: Более того, я знаю, что и доклады выигрывали, были премии за постерные доклады, по-моему, даже…
— К. Л.: И устные доклады.
— А. А.: Устные в наших обстоятельствах! В этом плане гематология более сплоченная. А потом вы поймите, клиника Раисы Максимовны Горбачевой является крупнейшим трансплантационным центром России, одним из крупнейших в мире. Элементарно этот опыт нужен не только России. Он нужен и другим странам.
«Локальная ситуация на фоне глобальных процессов»
— То есть вы считаете, что ситуация с исследованиями в целом не такая плохая?
— А. А.: Действительно гигантское количество исследований поставлены на паузу или вовсе не начались. И есть определенные проблемы с иностранными компаниями, которые ушли с рынка. Но опять же они не убрали всю линейку лекарственных препаратов, и это не значит, что нет российских компаний, которые делают, например, дженерики или биоаналоги. И количество таких исследований возрастает. Другой вопрос, как быстро мы сможем нарастить объемы.
Также давайте отметим, что у нас есть такие партнеры, как Турция, где очень классная фармпромышленность, Индия — тем более что большинство мировых субстанций производится в Индии и Китае, а не в Европе и США
В конце концов, давайте не будем забывать о Китае как о крупном технологическом монстре.
— К. Л.: Я бы еще сказал, что это локальная ситуация на фоне объективно происходящих глобальных процессов изменения практики клинических исследований в мире. Если заглянуть в историю, сначала их организовывали профессиональные сообщества. Потом постепенно практически все испытания стали спонсироваться фармкомпаниями—производителями лекарственных препаратов. Но давайте все-таки прямо говорить: такие клинические исследования направлены на реализацию задач фармкомпаний как коммерческих организаций и не всегда в полной степени совпадают с интересами общества. Это касается, например, исследования оптимизации дозирования лекарственных препаратов. Или исследования непопулярных препаратов с показаниями, широко нераспространенными, которые никогда не будут экономически целесообразными. Поэтому все больше внимания уделяется так называемым академическим клиническим исследованиям и исследованиям, инициированным самими исследователями, то есть врачами, интересы которых совпадают с интересами пациентов.
— А деньги откуда?
— К. Л.: Хороший вопрос. Получается, что эти деньги должно давать общество, и сейчас обсуждается создание таких финансовых инструментов, то есть фонда клинических исследований.
— А. А.: Это могут быть также гранты, прямые бюджетные ассигнования, потому что государство в любой стране заинтересовано в качественном здравоохранении и лечении людей, деньги фармацевтических компаний, продолжающих работать в РФ.
— К. Л.: Есть еще одна проблема препаратов клеточной терапии: из-за необходимости индивидуального производства, сложнейших логистических проблем при транспортировке «живых» лекарств централизованное производство таких продуктов очень затруднено. В итоге пациенту приходится ожидать доставки клеточного продукта, а затраты на однократное применение некоторых новых препаратов составляют более миллиона долларов. Вопрос: для кого эта терапия, для долларовых миллионеров? Так их не очень много в мире, даже и в богатых странах.
То есть в некоторой степени возникает тупик для сверхтехнологичных методов лечения, изготавливаемых индивидуально, направленных на небольшую группу пациентов.
Это определяет особую роль академических медицинских центров, так называемой децентрализованной модели производства в месте применения, которые могут сделать новую терапию более доступной.
— Это мировая практика или в России тоже такое есть?
— К. Л.: У нас тоже есть, но для развития этого направления в России необходимо совершенствование законодательной базы, которая бы регламентировала эту деятельность и защищала всех ее участников.
— А. А.: Чтобы это было не только внутренним исследованием в центрах. Потому что на самом деле в каждом центре есть свой регистр исследований, есть экспертные советы, есть этические комитеты, которые это все одобряют. Но проблема в том, что, допустим, та же фарма не может это купить, центр не может продать, самостоятельно масштабировать сложно. А, скажем, в США развитая регуляторика позволяет масштабировать в дальнейшем эти проекты, транслировать технологии, обучать специалистов и так далее.
— К. Л.: Но я все-таки отмечу, что эти проблемы известны и решение обсуждается. Сейчас, например, в плане госпитального исключения применения клеточных продуктов (препаратов на основе собственных клеток пациента.— «Ъ») мы видим реальные шаги по созданию такого регуляторного коридора.
— А. А.: Да, это как раз пример длительного диалога ведущих центров, кстати не без участия фармкомпаний, с государством, с некоммерческими организациями, который привел к тому, что ситуация меняется. Среди законодателей очень много людей из реальной медицинской практики.
— То есть на законодательном уровне разрешат использовать в больницах клеточные препараты?
— А. А.: Не во всех, конечно. Это будут федеральные медорганизации: НМИЦ гематологии, НМИЦ Блохина, это будет Центр Р. И. Горбачевой, Центр Дмитрия Рогачева. То есть крупные организации, где ведется огромная научно-исследовательская работа, которые имеют возможность провести клиническое исследование и применить данный лекарственный препарат в рамках вот этого клинического исследования. И главное, у них есть персонал, способный это реализовать. Потому что не всегда и у фармацевтических компаний бывает персонал, который может провести такие сложные исследования и разработать такие технологии.
— А как вообще оцените уровень российских специалистов?
— К. Л.: Детских онкологов и гематологов не так много, в плане их централизованного образования все хорошо организовано.
— А. А.: Девять из десяти пациентов со злокачественными новообразованиями кроветворной ткани — это взрослые. Детей меньше, поэтому детских специалистов проще организовать, а кроме того, надо учитывать гигантский шаг, который сделал российский детский онкогем. Очень здорово, что этот шаг сделан в кооперации с коллегами из других стран. С 2024 года будет новый порядок по детской онкологии-гематологии, новая специальность, которая объединит онкологов и гематологов.
Во взрослой практике, к сожалению, с этим есть проблема. Например, на всю Калмыкию один гематолог (данные Фонда семьи Тиньковых.— «Ъ»). Онкологов много, потому что онколог охватывает больший спектр заболеваний. А гематолог один. Говорит ли это о том, что у гематолога будет мало пациентов? Да нет, у него будет очень много пациентов. Прирост пациентов с онкогематологическими заболеваниями в год составляет примерно 7–8%. Соответственно, необходимо поднимать эту дискуссию профессионального сообщества с регулятором, сектором НКО, изменять нормативы, учить.
Подход уже меняется. Например, сейчас имеется возможность федеральным медицинским организациям заниматься образованием будущих врачей, обучать на своей базе ординаторов. Это очень здорово, это передача гигантского опыта молодым.
Эти доктора, во-первых, могут ехать по целевой программе из регионов, и они в эти регионы вернутся, и при этом уже будут ниточками связаны со специалистами федерального центра; во-вторых, будет «подрастать» смена с самыми передовыми знаниями тем, кто работает сейчас.
— К. Л.: Значимая часть клинических ординаторов-гематологов, которые учатся на базе нашего центра, действительно являются целевиками, то есть после окончания обучения они вернутся в свой регион и уже там будут выстраивать систему здравоохранения.
— А. А.: Самое главное, что они копируют хорошую, качественную модель. Это действительно называется «трансляция технологии». Только в данном случае это трансляция технологии не в виде того, что кто-то приехал в регион и прочитал лекцию, а через работу конкретного специалиста, изначально обучавшегося тому, как надо, грубо говоря, а не тому, как можно.
— Очень много сейчас разного рода прогнозов о том, как будет в той или иной сфере через год, через два. Как вам кажется, у онкогематологии и онкологии в целом запас прочности есть?
— К. Л.: Онкогематология развивается, а не деградирует, чтобы говорить, что у нее истощается запас прочности.
— А. А.: Мы можем сказать, что мы имеем на данный момент. Хочется нам развиваться? Да. Сделаем мы все для того, чтобы мы дальше развивались и росли? Однозначно. Потому что тот путь, который в принципе прошли онкологи-гематологи за последнее время в нашей стране,— гигантский. И я думаю, что надо смотреть все-таки более оптимистично в будущее. Будет сложно? Конечно, будет сложно. А когда было легко, собственно говоря?