Порванная сеть

Нейробиологи Санкт-Петербургского государственного университета сравнили работу здорового мозжечка и мозжечка на мышах с нарушениями развития нервной системы: расстройствами аутистического спектра (РАС) и синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ). Выявленные молекулярные процессы, например более скоординированная коэкспрессия генов у животных с патологиями, могут стать ключом к разработке новых подходов к персонализированному лечению.

Выйти из полноэкранного режима

Развернуть на весь экран

Результаты исследования, поддержанного грантом РНФ, опубликованы в научном журнале International Journal of Molecular Sciences.

В небольшом по размеру мозжечке сосредоточено почти 80% всех нейронов головного мозга. Например, мозжечок координирует и контролирует поведение, создавая внутренние модели, которые сравнивают новые сенсорные данные с прогнозируемыми. Именно это позволяет человеку плавно дотронуться до кончика носа с закрытыми глазами: мозжечок заранее знает, где окажется рука, и не дает пальцу промахнуться. Также он участвует в регуляции социального поведения, помогая в том числе распознавать лица, голоса, воспринимать сигналы о вознаграждении или порицании, понимать эмоциональное состояние других людей и осознавать чувства.

По мнению ученых, в основе симптомов при РАС и СДВГ могут лежать нарушения связей мозжечка с областями коры головного мозга, отвечающими за исполнительные функции и речь. В частности, при РАС повышенная чувствительность к сенсорным раздражителям характеризуется усилением связей с моторными областями и ослаблением — с социально-эмоциональными зонами, особенно с префронтальной корой. При обоих расстройствах наблюдаются уменьшение объема мозжечка и изменение нейрохимии мозга. В результате у людей с РАС и СДВГ даже привычные действия, например аккуратно взять чашку со стола, требует полной концентрации.

К возникновению этих заболеваний приводят нарушения в работе дофаминовой системы. Основной источник этого нейромедиатора, поступающий в мозжечок, берет начало из внешних структур мозга, например из вентральной области покрышки и черной субстанции, и приходит от среднего мозга. Чтобы разобраться, как это происходит, нейробиологи СПбГУ проанализировали активность генов, участвующих в передаче сигналов и метаболизме дофамина, в нормально развитом мозжечке, а затем сравнили полученные результаты с соответствующими моделями нарушений нервной системы (РАС или СДВГ). Для этого они использовали как общедоступные данные об активности клеток в тканях мозга, так и образцы мозжечка крыс, у которых отключен ген переносчика дофамина.

Ученые обнаружили, что почти все гены, участвующие в синтезе, передаче сигналов и метаболизме дофамина, активны в исследуемых образцах мозжечка. Однако их совместная работа менее скоординирована у крыс дикого типа, тогда как у животных с моделями расстройств аутистического спектра и СДВГ, напротив, наблюдается тенденция к увеличению частоты одновременной активации этих генов.

В то время как активность одних генов находится на стабильном уровне, экспрессия других более изменчива — такие гены представляют наибольший интерес для исследователей, поскольку могут участвовать в динамично изменяющихся процессах в организме человека. По данным нейробиологов, среди генов, участвующих в регуляции дофаминовой системы, наиболее изменчивой является экспрессия генов Comt и Maoa, которые задействованы в метаболизме и утилизации дофамина.

Эти гены работают согласованно с другими, связанными с основными метаболическими процессами. Последние обеспечивают как жизнедеятельность клеток нервной ткани, так и синтез белка в синаптических окончаниях — местах контакта между нейронами, где происходит передача нервных сигналов. Именно нарушение этого процесса характерно для пациентов с расстройствами аутистического спектра.

«Какие-то гены стабильно экспрессируются, какие-то — более вариабельно. Таким оказался ген Comt, который участвует в работе дофаминовой системы. Оказалось, что он взаимодействует с фундаментальными механизмами, связанными с активностью синтеза белка. В норме — с сотнями генов, но при расстройствах аутистического спектра связи либо разрушаются, либо ослабевают, из-за чего появляется много слабых хаотичных связей. В обоих случаях сеть сломана и не работает так, как нужно»,— объяснила ведущий научный сотрудник лаборатории нейробиологии и молекулярной фармакологии СПбГУ Анастасия Ваганова.

Среди препаратов, применяющихся при расстройствах аутистического спектра, есть лекарства, воздействующие на дофаминовую систему. Проведенное исследование показало, что при РАС, по крайней мере в моделях на животных, меняется характер совместной работы генов, участвующих в функционировании этой системы: координация их активности между собой усиливается, а с другими генами ослабевает. То, насколько активно реализует себя тот или иной ген, во многом зависит от других генов, задействованных вместе с ним в одном процессе. Как именно выявленные изменения отражаются на работе мозжечка, еще предстоит выяснить.

По мнению исследователей университета, понимание комплексного влияния расстройств аутистического спектра на молекулярные процессы, связанные с метаболизмом дофамина в мозжечке, может помочь лучше понять эффективность терапии и в будущем разработать новые подходы к персонализированному лечению.

Исследование проводилось в Научном парке СПбГУ.

Андрей Березкин, СПбГУ