Не просто антибиотик
Новое соединение позволит сократить прием лекарств без потери эффективности
Когда врач назначает антибиотик при тяжелой инфекции, пациенту приходится терпеть уколы каждые четыре—шесть часов. Лекарство быстро выводится из организма, и, чтобы поддерживать концентрацию, убивающую бактерии, нужны постоянные введения.
Фото: Пресс-служба СФУ
Фото: Пресс-служба СФУ
Это больно, травматично и создает опасные пики нагрузки на печень. Решение нашли ученые Пермского политеха совместно с коллегами из СФУ, Института биофизики СО РАН и Института органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН. Они упаковали новое антибактериальное соединение внутрь микроскопических капсул из биоразлагаемого пластика. Достаточно одного укола, чтобы лекарство постепенно выходило в течение пяти суток ровной дозой, без резких скачков и без вреда для организма. Статья опубликована в Journal of Polymers and the Environment.
Человечество привыкло думать, что у антибиотиков есть только один враг — бактерии. Но самый страшный их противник — это сами люди. Своими руками они создали для микробов идеальный полигон по выработке устойчивости. Такие лекарства тоннами скармливают скоту и птице, принимают «на всякий случай» при простуде, добавляют в мыло и чистящие средства. В итоге бактерии получили массу возможностей «потренироваться» в выживании. И поэтому сегодня мир стоит на пороге, где обычная царапина может стать смертельной.
Однако устойчивость бактерий лишь половина беды. Даже когда антибиотик подобран правильно и способен убить микроба, возникает другая проблема — как доставить его в организм, чтобы он подействовал. При легких формах инфекции — бронхите, ангине — можно обойтись таблетками. Они всасываются в кишечнике и поступают в кровь. Но при тяжелых состояниях: заражении крови, гнойной пневмонии, послеоперационных осложнениях — таблетки бесполезны. Они действуют слишком медленно или просто не всасываются из-за проблем с пищеварением. Поэтому в критических ситуациях антибиотики вводят внутримышечно — так препарат попадает в кровь мгновенно и в полной дозе.
И тут возникает сложность. При обычной инъекции лекарство создает опасный пик концентрации — страдают печень и почки. А через несколько часов его уровень падает ниже лечебного, и выжившие бактерии получают передышку. Чтобы этого не случилось, уколы приходится повторять каждые четыре—шесть часов, иногда до шести раз в сутки. Это мучительно для пациента и создает резкие скачки концентрации лекарства в крови: то слишком много, то слишком мало.
Наиболее остро эта проблема стоит с новыми мощными антибактериальными соединениями. Старые антибиотики против супербактерий уже не работают — нужны принципиально новые молекулы. Но именно они обычно особенно токсичны в высоких концентрациях и к тому же быстро выводятся из организма.
Для решения этой проблемы ученые Пермского политеха совместно с коллегами из Сибирского федерального университета, Института биофизики СО РАН и Института органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН создали новое антибактериальное соединение и разработали для него микроскопические капсулы из биоразлагаемого пластика, которые вкалываются один раз, а затем медленно высвобождают лекарство в течение пяти суток.
«В качестве основы мы использовали производные антипирина, известного обезболивающего и жаропонижающего вещества. С помощью специальных химических реакций мы присоединили к нему другие активные фрагменты и получили совершенно новую, уникальную структуру. В отличие от исходных производных антипирина, наша молекула способна проникать сквозь защитную оболочку бактериальной клетки и нарушать ее жизненно важные процессы, из-за чего микроб погибает»,— рассказал Вадим Лядов, старший преподаватель кафедры химических технологий ПНИПУ.
Это позволило ученым получить вещество, которое активно против опасных бактерий, включая золотистый стафилококк — одного из самых распространенных и устойчивых к антибиотикам возбудителей. Такие инфекции могут приводить к тяжелой пневмонии, заражению крови, гнойным осложнениям после операций. Кроме того, молекула показала эффективность против грибка Candida, который вызывает не только молочницу, но и тяжелые поражения слизистых рта, пищевода, а у людей с ослабленным иммунитетом — заражение крови и внутренних органов.
Однако в чистом виде молекулу использовать нельзя — нужен носитель, который будет отдавать препарат порционно. Для этого ученые разработали микроскопические капсулы из биоразлагаемого полимера. Они работают как контейнеры: внутри лекарство, стенки защищают его и постепенно выпускают наружу.
«Сам полимер производят бактерии в природе, например, некоторые микроорганизмы синтезируют его в своих клетках как запасное питательное вещество, подобно тому как животные накапливают жир. Такое сырье уже сегодня используют в медицине: из него делают саморассасывающиеся хирургические швы и костные имплантаты. Оно полностью совместимо с организмом, не вызывает отторжения и со временем распадается на воду и углекислый газ»,— объясняет Вадим Лядов.
Однако мало просто взять подходящий полимер — нужно еще правильно сделать из него капсулы, чтобы лекарство осталось внутри. Поэтому ученые сравнили два способа получения таких частиц.
Первый — эмульсионный метод. Лекарство и полимер соединяли с водой, а затем взбивали в эмульсию — как капли масла в воде, которые не растворяются, а распределяются мелкими шариками. Однако при таком подходе большая часть действующего вещества вымывалась в воду, и в капсулы попадало менее 0,08% препарата.
Второй способ оказался намного эффективнее — распылительная сушка (как при получении сухого молока). Полимер с лекарством растворили в легкоиспаряющейся жидкости, распылили в потоке горячего воздуха, жидкость мгновенно улетучилась, а полимер и действующее вещество застыли вместе в виде мельчайших шариков. Лекарство осталось внутри — почти 15% от массы каждой частицы. Полученные шарики не слипались и хорошо перемещались в растворе.
Чтобы выяснить, как быстро лекарство будет выходить из этих шариков в организме, ученые провели эксперимент. «Мы поместили частицы в физраствор при температуре человеческого тела и наблюдали, сколько препарата высвобождается наружу с течением времени. Оказалось, что первые 12 часов из капсул выходит около трети лекарства — эту порцию назвали “шоковой дозой”. Она нужна, чтобы мгновенно подавить самую активную фазу инфекции. А затем оставшийся антибиотик медленно сочится наружу на протяжении 120 часов, то есть пять суток, поддерживая ровный лечебный фон без опасных скачков»,— отметил Вадим Лядов.
По эффективности новое соединение не уступает лучшим современным антибиотикам, а по некоторым показателям даже превосходит их. При этом у бактерий пока нет устойчивости к новой молекуле — в отличие от старых препаратов, которые сегодня часто бесполезны.
Параллельно исследователи также оценили безопасность капсул. Их испытали на мышечных клетках и на красных кровяных тельцах человека. «Ни само химическое соединение, ни наши капсулы не нарушили целостность клеточных мембран и не вызвали разрушения эритроцитов. Это критически важно для внутримышечных инъекций»,— подчеркнул Вадим Лядов.
Следовательно, высокая антибактериальная активность нового соединения в сочетании с безопасной системой доставки демонстрирует, что разработка может рассматриваться как перспективная основа для создания препаратов пролонгированного действия. Это особенно актуально в условиях распространения устойчивости бактерий к антибиотикам.