Вместо грубой силы

Исследователи Сеченовского университета совместно с коллегами из НИИ фундаментальной и клинической иммунологии (Новосибирск) выявили, что у пациентов с ревматоидным артритом определенные популяции иммунных клеток, особенно дендритные клетки, иначе реагируют на ключевой воспалительный цитокин — TNF-альфа. Работа выполнена в рамках программы «Приоритет 2030» и опубликована в International Journal of Molecular Sciences.

Ревматоидный артрит (РА) — хроническое аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система начинает атаковать собственные ткани суставов пациента. Одним из ключевых медиаторов воспаления при РА является фактор некроза опухоли альфа (TNF-), на который ориентированы многие современные препараты. Однако существующие методы лечения воздействуют на весь организм, полностью подавляя эффекты этого важного многофункционального цитокина, и поэтому могут вызывать побочные эффекты.

Ученые использовали мультиомный анализ единичных клеток — метод, позволяющий одновременно изучать активность генов и количество специфических белков-рецепторов на поверхности каждой отдельной клетки. Такой подход помогает выяснить, как разные типы клеток по-разному реагируют на один и тот же сигнал (в данном случае — на белок TNF), учитывая, к какому типу принадлежит клетка, какие рецепторы она имеет на своей поверхности и находится ли она в состоянии воспаления.

У пациентов с РА дендритные клетки демонстрировали повышенную чувствительность к TNF: активировались гены, связанные с воспалением, миграцией и активацией других иммунных клеток. У здоровых доноров таких изменений почти не наблюдалось. Кроме того, были зафиксированы отличия в экспрессии рецепторов TNF, что может определять характер и силу клеточного ответа.

Мультиомный подход позволил исследователям связать эти параметры между собой и приблизиться к построению многофакторной модели клеточного ответа на цитокины. Это, в свою очередь, создает основу для разработки нового поколения противовоспалительных препаратов — не системных, как существующие анти-TNF, а адресных, способных избирательно регулировать чувствительность нужных клеток в конкретных тканях. Такой подход может сделать терапию аутоиммунных заболеваний более эффективной и безопасной.

Алина Альшевская, старший научный сотрудник лаборатории иммунной инженерии Сеченовского университета:

Выйти из полноэкранного режима

Развернуть на весь экран

— Расскажите простыми словами, в чем главное открытие вашей работы? Почему оно важно для понимания ревматоидного артрита?

— Главное открытие нашей работы — мы нашли способ целенаправленно управлять отдельными иммунными клетками, не затрагивая всю иммунную систему целиком. При ревматоидном артрите, как и при других аутоиммунных заболеваниях, проблема в том, что иммунная система начинает атаковать собственные ткани. Современные методы лечения часто подавляют иммунитет в целом, что может привести к побочным эффектам. Нам удалось выявить конкретный механизм, который позволяет «перенастроить» только те клетки, которые участвуют в патологическом воспалении. Это дает возможность воздействовать точечно, не нарушая нормальную защитную функцию организма.

— Почему именно мультиомный анализ единичных клеток позволил сделать это открытие? Чем этот метод принципиально лучше предыдущих?

— Мультиомный анализ единичных клеток — это один из самых передовых методов в современной биологии. В отличие от старых подходов, когда мы изучали средние показатели по всей популяции клеток, сейчас мы можем заглянуть внутрь каждой отдельной клетки — посмотреть, какие гены активны, в каком состоянии она находится, как функционирует. Это как если бы раньше мы измеряли среднюю температуру по больнице, а теперь можем подойти к каждому пациенту и спросить: «Как ты себя чувствуешь?» Такой уровень детализации позволил нам увидеть, что даже клетки одного типа могут сильно отличаться по своей чувствительности к сигналам, что и стало ключом к нашему открытию.

— Почему вы сосредоточились на дендритных клетках? Как их поведение дирижирует всем воспалением?

— Мы сосредоточились на дендритных клетках, потому что в ходе исследования они оказались особенно чувствительными к действию цитокина TNF (фактора некроза опухоли). Эти клетки играют важную регуляторную роль в иммунной системе: они не просто реагируют на сигналы, но и передают информацию другим клеткам, запуская или, наоборот, сдерживая воспаление. Мы искали те элементы иммунной системы, которые одновременно участвуют в патологическом процессе и при этом доступны для целенаправленного воздействия. Дендритные клетки как раз попали под этот критерий.

— Можете объяснить на простой аналогии, как работает ваш метод?

— Можно представить иммунную систему как оркестр, а цитокин TNF — как дирижера. Когда все работает нормально, дирижер четко задает ритм и каждый музыкант играет в лад. Но при воспалении возникает как бы какофония: все играют, но не в унисон, хаотично. Раньше мы слышали только общий шум — как будто 100 человек играют одновременно, и сложно понять, кто из них фальшивит. Наш метод позволяет подойти к каждому музыканту по отдельности, посмотреть, на каком инструменте он играет, как слышит дирижера и почему вдруг начинает играть неправильно. Благодаря этому мы увидели, что проблема не всегда в самом дирижере, а в том, насколько хорошо отдельные «музыканты» его слышат и понимают.

— В чем конкретно выражается повышенная чувствительность клеток к TNF? Это похоже на то, что у них «громче» настроена антенна для приема воспалительных сигналов?

— Да, можно сказать и так. У каждой клетки есть рецепторы к TNF — это как антенны, которые ловят сигнал. Мы обнаружили, что чувствительность клетки зависит от количества этих рецепторов. Если их слишком мало, клетка просто не «услышит» сигнал, даже если он сильный. Но если рецепторов достаточно, клетка не только услышит, но и отреагирует принципиально иначе — например, вместо активации и размножения она может запустить программу контролируемой гибели. То есть речь не столько о «громкости», сколько о наличии порога, при котором клетка переключается с одного режима на другой.

— В чем главный недостаток современных лекарств против TNF и как ваше исследование предлагает его решить?

— Современные препараты, блокирующие TNF, работают как «ковровая бомбардировка»: они подавляют действие цитокина по всему организму. Это помогает снизить воспаление, но при этом нарушается естественная защитная функция иммунной системы: человек становится более уязвим к инфекциям, теряется контроль над другими важными процессами. Наш подход предлагает перейти к «точечному удару»: вместо того чтобы убирать сам сигнал (TNF), мы учим клетки по-другому на него реагировать. Это позволяет сохранить полезные функции воспаления, но остановить его патологическую активность.

— Как на основе этого открытия можно представить себе лекарство будущего? Что оно будет делать: не блокировать цитокин, а «перенастраивать» клетки?

— Да, именно так. Будущее лекарство, основанное на нашем открытии, не будет просто блокировать TNF. Оно будет «перенастраивать» иммунные клетки — например, с помощью генной или эпигенетической терапии — так, чтобы они при получении сигнала не запускали разрушительное воспаление, а вели себя корректно. Представьте: раньше при малейшем сигнале клетка начинала «играть фальшиво», а после перенастройки играет правильно. Это принципиально новый уровень управления иммунной системой.

— Насколько долог путь от этого открытия до создания реального лекарства? Каковы следующие шаги?

— Путь от открытия до лекарства, к сожалению, еще достаточно долгий. Мы доказали принципиальную возможность такого подхода, но теперь нужно найти безопасные и эффективные способы воздействия на нужные клетки в организме. Следующие шаги — доклинические исследования на моделях заболеваний, разработка платформ для доставки (например, на основе антител или наночастиц), а затем — клинические испытания. С учетом всех этапов до появления реального препарата может пройти около десяти лет.

— Можно ли применить этот подход к лечению других болезней — например, псориаза или болезни Крона?

— Однозначно да. Этот подход универсален. Он применим ко всем заболеваниям, где ключевую роль играет дисфункция иммунной системы, включая псориаз, болезнь Крона, рассеянный склероз и другие аутоиммунные и хронические воспалительные заболевания. Сейчас мы фокусируемся на ревматоидном артрите, но концепция может быть использована гораздо шире.

— Как сотрудничество между Москвой и Новосибирском помогло реализовать этот проект?

— У наших коллег из Новосибирска — сильная экспертиза в проведении мультиомного анализа единичных клеток, большой опыт в подобных исследованиях.

Наша московская команда сосредоточилась на биологической интерпретации результатов: мы формулировали гипотезы, анализировали, как обнаруженные механизмы связаны с развитием ревматоидного артрита, и встраивали находки в более широкий контекст иммунологии. Также мы занимались научной координацией проекта и привлекали студентов и аспирантов для участия в отдельных задачах.

Проект начался с гранта РНФ, который объединил наши усилия. Без такого сотрудничества, без взаимодополняющих компетенций достичь таких результатов было бы невозможно. Это пример успешной интеграции усилий между научными центрами России.

Подготовлено при поддержке Сеченовского университета