15 мая 1992 года в столице Узбекистана главами шестью государств бывшего СССР (Россия, Казахстан, Таджикистан, Узбекистан, Туркмения, Армения) был подписан так называемый Ташкентский договор о коллективной безопасности. Позже в интервью Ислам Каримов объяснил приверженность предложенному Россией варианту военного сотрудничества так: "Я верю в будущее России, я связываю с ее ростом все наши надежды. Это государство обязательно выйдет на передовые рубежи. И все вместе мы добьемся многого". В феврале 1999 года официальный Ташкент отказался от продления договора из-за "невозможности адаптировать документ под каждого участника". Неофициально Узбекистан был не согласен с доминирующей ролью Москвы в договоре, что косвенно подтвердил и сам господин Каримов в апреле 1999 года, на пресс-конференции в Ташкенте назвавший одной из угроз стране "имперские силы, которые не хотят согласиться с мыслью, что Узбекистан может идти независимым путем".
25 апреля 1999 года президент Узбекистана Ислам Каримов в ходе юбилейных мероприятий НАТО в Вашингтоне встретился с руководителями Грузии, Украины, Азербайджана и Молдавии. После переговоров стороны подписали документы о присоединении Узбекистана к ГУУАМ — организации, направленной на ослабление роли России на постсоветском пространстве. Комментируя этот шаг, Ислам Каримов подчеркнул, что это имеет важное значение для выхода Узбекистана к Черному морю и для развития коммуникаций. 5 мая 2005 года Узбекистан вышел из состава организации. В поступившем в адрес президента Молдавии Владимира Воронина, который являлся председателем ГУУАМ, заявлении господина Каримова это решение объяснялось тем, что в работе ГУУАМ "делается акцент на идеологической и военно-политической составляющих" в ущерб экономическим связям.
2 октября 2001 года на совещании совета безопасности Узбекистана Ислам Каримов официально заявил об открытии воздушного пространства республики для пролета самолетов США, проводивших антитеррористическую операцию в Афганистане. Ислам Каримов заявил, что поддерживает решение Вашингтона "покончить с чумой XXI века", и подчеркнул, что Ташкент готов "сделать вклад в уничтожение баз по подготовке террористов". 8 октября стороны подписали соглашение, согласно которому Узбекистан предоставил силам антитеррористической коалиции базу Карши-Ханабад. Однако 30 июля 2005 года, после того как США начали настаивать на проведении независимого расследования майских событий в Андижане, Узбекистан потребовал от США в течение полугода покинуть базу.