Математическое моделирование — один из самых перспективных методов при создании новых лекарств. С его помощью можно лучше определить мишень (тип клеток, белок, ген), дозу действующего вещества и способ его введения в организм. Фармакометрика — наука использования математических моделей при анализе данных клинических исследований (КИ) — позволяет разработчикам лекарств сэкономить время и деньги на R&D. О работе в первом исследовательском центре математического моделирования, открытом компанией "Новартис", рассказывает ее руководитель КИРИЛЛ ПЕСКОВ.
Кирилл Песков считает, что без математики современные клинические исследования не достаточно эффективны
Фото: Сергей Артемов
— Зачем иностранные фармпроизводители обратились к отечественным математикам?
— В мире же любая крупная фармкомпания имеет одну, а то и несколько групп, которые занимаются моделированием на разных фазах КИ. А в нашей стране традиционно хорошо развиты точные научные дисциплины: физика, математика, фундаментальные биология и медицина. Это создает качественную почву для развития математического моделирования в самых разных приложениях. Так, уже сейчас есть ряд сильных научных школ в Москве, Санкт-Петербурге, Новосибирске.
— А зачем производителям лекарств в принципе нужна математика?
— Сейчас около двух третей всех затрат (при разработке лекарственных препаратов.— "Ъ") идет на клинические испытания. Не секрет, что из 17 молекул, успешно прошедших первую фазу КИ на добровольцах, одобрение регулятора получит по итогам всей клинической программы только одна. При этом большая часть провалов происходит в третьей, самой дорогой фазе КИ. За последние 15 лет количество КИ третьей фазы с негативным исходом увеличилось с 40% до 70%. Проблема в том, что бюджет испытаний колоссальный. Для проведения исследований препаратов, предназначенных для лечения широко распространенных болезней, таких как заболевания сердечно-сосудистой системы, сахарный диабет, астма и хроническая обструктивная болезнь легких, необходимо рекрутировать очень много пациентов. Так, у нас в компании проводится несколько испытаний на популяциях более чем в 10 тыс. пациентов, бюджет подобных испытаний может доходить до нескольких сотен миллионов долларов. Понятно, что, если на выходе получается негативный статистический эффект, убытки, которые несет компания от подобного провала, огромные.
Фармкомпании, занимающиеся разработкой лекарств, начали активно использовать математические модели с середины 1990-х годов. Во-первых, существенно вырос объем информации, требуемой регуляторными органами для регистрации лекарств. Во-вторых, сами области, в которых ведутся разработки, стали серьезнее. Особенно это актуально для орфанных заболеваний. Чем менее изучена с биологической точки зрения область, тем больше исследований надо провести, чтобы создать перспективную молекулу и довести лекарство до рынка. Получилось, что без использования математически продвинутых подходов к анализу данных, к дизайну КИ, к планированию всей программы разработки лекарства очень сложно добиться успеха. Фармакометрика позволяет существенно сократить денежные и временные затраты, снизить риск провала препарата на более поздних стадиях исследований.
Математические методы помогают более четко оценить свойства лекарств, обоснованно интерпретировать результаты испытаний и, что очень важно, заранее определить группы пациентов, для которых тот или иной препарат подходит или не подходит.
— Какие этапы моделирования можно выделить?
— Первый шаг при создании модели — понять, как устроен исследуемый объект и какие существует данные, характеризующие его поведение. В соответствии с этим подбираются математические выражения, которые наиболее четко описывают поведение исследуемого объекта или системы. Дальше модель может быть использована для ответа на разные вопросы, например для выбора оптимальной дозы. Кстати, именно вопрос о дозе является ключевым при разработке лекарства. Еще 500 лет назад врач Парацельс утверждал, что "все — яд, все — лекарство; то и другое определяет доза". Как правило, на первом этапе КИ при тестировании на здоровых добровольцах используется широкий набор, что позволяет оценить фармакокинетику препарата и возможные побочные эффекты. На следующих этапах КИ будущее лекарство начинает исследоваться на пациентах, вследствие чего удается оценить показатели эффективности. Интегрировав все эти данные в единую модель, можно понять дозовую зависимость действия препарата, наиболее точно предсказать его терапевтическое окно, а следовательно, найти оптимальную дозу, при которой будет наблюдаться минимум побочных эффектов и максимум — терапевтических.
— Понятно. А что еще помогают "уточнить" модели?
— Они помогают определить наиболее эффективный и безопасный способ введения лекарства. Можно математически доказать, какой тип "транспортировки" в организм — ингаляция, инъекция, таблетка или капсула — наиболее четко подходит для этого лекарства. Особенно это важно для лечения глазных и респираторных заболеваний.
— Кто готовит модели?
— Чаще всего специалисты-фармокометрики. Для построения существуют компьютерные программы, специально разработанные для моделирования данных КИ. Кроме того, также активно используются приложения Matlab.
— Сколько времени уходит на создание модели?
— Сроки зависят от задач. На обсчет данных одного КИ может уйти несколько часов, на конструирование модели действия лекарства в сложной физиологической системе могут потребоваться годы. Ведь тогда необходимо создать модель из десятка сложных уравнений и использовать множество различных данных. Но игра стоит свеч. Если сложная модель построена, то ее можно использовать не только для исследования данного лекарства, но и в будущем дополнять новыми данными для решения других задач, например исследования патологии заболевания. При разработке модели используется вся накопленная информация, и ничего из нее не теряется для дальнейших исследований.
— В США и Евросоюзе выводы, полученные методами математического моделирования, уже принимаются в качестве доказательства регуляторами фармрынка.
— Да, безусловно, принимаются. Более того, эти выводы — часть обязательных требований FDA (Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США) и EMA (Европейское медицинское агентство) для регистрации новых лекарств. Таким официальным требованием, например, является популяционное фармакокинетическое моделирование. Любая заявка на регистрацию нового лекарства должна быть сопровождена отчетом с результатами математического моделирования. В этих регуляторных органах созданы специальные отделы, которые ведут научный диалог с разработчиками лекарств. И в США, и в Евросоюзе есть много примеров, когда при помощи моделирования удавалось доказать спорные моменты в диалоге с регулятором и лекарство регистрировалось без дополнительных клинических испытаний. В результате таких компромиссов инновационные препараты доходили до пациентов на один-два года быстрее. Кроме того, есть ряд случаев, когда положительное решение о регистрации лекарства принималось преимущественно на основе выводов, полученных при помощи моделирования.
— А как к выводам фармакометриков относятся в России?
— Пока ясности в этом вопросе нет. "Новартис" отличается тем, что в 2004 году одним из первых среди фармацевтических компаний собрал всех экспертов в одном департаменте. Сегодня в нем на всех этапах разработки лекарств работают 90 научных сотрудников, которые трудятся в четырех филиалах, из них 6 работают в России.