Отечественные и зарубежные биологи вплотную подошли к разгадке механизма апоптоза — программируемой клеточной смерти, явления, имеющего в физиологии фундаментальное значение. Найдена сигнальная молекула, регулирующая клеточную смерть у мушки дрозофилы. Открытие подобной молекулы у млекопитающих приведет к созданию принципиально новых средств лечения таких тяжелых заболеваний, как рак, СПИД, инфаркт миокарда и рассеянный склероз.
Смерть в соответствии с программой
Сложная механика жизни многоклеточных организмов включает в себя не только процессы развития, роста и размножения, но и механизмы, заставляющие клетки мгновенно прекращать свое существование. Это явление, когда, подчиняясь невидимой команде, гибнут группы клеток или даже целые органы, давно известно ученым и получило название апоптоза, или программируемой клеточной смерти.
Механизмы программируемой клеточной смерти до конца не ясны. Тем не менее ученым уже сегодня очевидно, что многие болезни вызваны именно нарушением нормального хода гибели клеток. Их можно разделить на две группы: болезни, связанные с замедлением апоптоза, и болезни, опосредованные ускорением апоптоза. К первой группе относятся опухолевые заболевания, аутоиммунные заболевания, вирусные инфекции, бронхиальная астма и шизофрения. Ко второй — СПИД, болезни Альцгеймера и Паркинсона, анемия, инфаркты и инсульты, некоторые заболевания печени и почек, лучевая болезнь. Как видите, список впечатляет. Именно поэтому так важно понять механизмы программируемой смерти клеток и научиться на них воздействовать.
Термин апоптоз (apoptosis) — неологизм, образованный из двух греческих слов, обозначающих отделение и падение — процесс, который напоминает осенний листопад. Именно этот романтический образ соответствует завершению жизненного пути живой клетки.
Запрограммированную смерть клетки следует отличать от насильственной, или некроза. Насильственная смерть наступает вследствие химических или физических воздействий на клетку. Как правило, при этом в первую очередь страдает внеядерная часть клетки. Ядро гибнет в последнюю очередь. При апоптотической гибели все наоборот. Здесь в первую очередь страдает ядро клетки. Большинство ученых полагают, что в ядре имеется специальная программа, которая уничтожает клетку.
В зарубежных и отечественных лабораториях сейчас усиленно ведутся поиски сигнальной молекулы, регулирующей программу гибели клетки. Такая молекула была найдена американскими учеными из Массачусетского технологического института у мушки Drosophila melanogaster. Ее назвали рипером (от англ. reaper — жнец) по аналогии с образом старухи-смерти с косой, которая собирает свой печальный урожай. После этого открытия плодовая мушка была возведена в ранг передового объекта исследований апоптоза.
Большинство фундаментальных открытий в области генетики человека были сначала сделаны на низших формах жизни — дрозофиле, кольчатом черве. На молекулярно-генетическом и биохимическом уровнях мы отличаемся от них гораздо меньше, чем принято думать. Поэтому обнаружение у человека молекулярного механизма регуляции апоптоза, аналогичного гену reaper,— это просто вопрос времени.
Несмотря на то что сигнальная молекула пока не найдена в клетках млекопитающих, включая человека, уже получены обнадеживающие результаты. Из гена reaper дрозофилы с помощью генно-инженерных методов получен продукт, с помощью которого можно контролировать апоптоз в клетках млекопитающих. Следовательно, поиски такой молекулы у человека вполне могут увенчаться успехом. У того, кто сделает это первым, есть шанс рассчитывать на Нобелевскую премию, поскольку открытие сигнальной молекулы позволит создать лекарственные препараты, регулирующие апоптоз, Это избавит человечество от многих болезней и поможет решить проблемы долголетия и старения.
Как ликвидировать сбой в программе?
Уже сейчас сделано многое не только для понимания механизмов апоптоза, но и для создания лекарств, регулирующих этот процесс.
Апоптоз в клетках взрослого организма должен происходить постоянно. Замедление этого процесса может привести к образованию раковых опухолей. Более десяти лет назад было обнаружено, что в 50% случаев возникновение опухолевых клеток вызвано нарушениями работы гена, так называемого белка р53. В дальнейшем выяснилось, что белок р53 играет ключевую роль в процессах репарации и устранения мутантной ДНК и в случае его повреждения дефектная клетка получает возможность жить дальше. В настоящее время биотехнологические фирмы в Америке, Франции и Швеции ведут разработку новых способов генотерапии рака. С этой целью в качестве лекарства предполагают использовать ген нормального, неповрежденного белка р53, введение которого в клетки-мишени может восстановить нормальный процесс самоубийства больных клеток. Вводить же искомый ген предполагается при помощи специальных векторных молекул.
Еще одно направление исследований связано с поиском специфических лекарств или химических соединений, стимулирующих процессы апоптоза в нужных клетках. Так, компания Cell Pathways (США) в настоящее время проводит испытания препарата ФГН-1 (ранее известного как противовоспалительное лекарство сулиндак) для лечения рака прямой кишки. Было показано, что данное соединение индуцирует апоптоз в клетках полипов эпителия кишечника, из которых могут возникнуть опухолевые клетки. Прием препарата ФГН-1 ведет к существенному снижению риска заболевания.
Ускорение гибели клеток также провоцирует патологические процессы в организме. В конце 1998 года журналы Nature и Science опубликовали доказательства того, что при инфаркте миокарда или инсульте обширное поражение тканей происходит не столько из-за гибели клеток в результате кислородного голодания (ишемии), сколько из-за того, что сигналы, посылаемые гибнущими клетками, вызывают гибель близлежащих клеток по механизму цепной реакции. На поверхности клеток имеются специальные рецепторы смерти, которые в норме заблокированы. Но сигналы, посылаемые гибнущими клетками, могут провоцировать гибель здоровых соседей. Если удастся найти факторы, блокирующие сигналы смерти, можно будет облегчить последствия инсульта или инфаркта.
С нарушениями нормального течения апоптоза ученые сталкиваются и при изучении многих вирусных инфекций или при аутоиммунных заболеваниях. Многие вирусы умеют блокировать процесс апоптоза в зараженных клетках (аденовирусы, вирус гриппа), в результате чего получают возможность размножиться и распространиться дальше. И наоборот, вирус СПИДа провоцирует процесс апоптозиса в иммунных клетках, вызывая их гибель. Биотехнологам необходимо научиться снимать (или, наоборот, устанавливать этот блок) и таким образом остановить размножение вируса.
Исследования по изучению механизмов апоптоза и поисков новых способов лечения заболеваний, вызванных нарушением этого механизма, активно ведутся не только на Западе, но и в ряде российских научных центров. Один из них — Институт биохимической физики РАН. Рассказывает заведующая лабораторией молекулярных механизмов клеточной пролиферации, доктор биологических наук, профессор Алиса Алесенко:
— В настоящее время установлено, что одним из индукторов апоптоза является сфингозин — вещество настолько загадочное, что само его название происходит от слова "сфинкс". В нашей лаборатории подробно исследуются механизмы индукции апоптоза сфингозином. Мы показали, что сфингозин подавляет образование опухолей, а его комбинированное применение вместе с уже известными противоопухолевыми препаратами существенно ускоряет гибель опухолевых клеток. В опытах на животных нами был продемонстрирован мощный терапевтический эффект на клетках опухоли простаты и желудка. При комбинированном использовании митомицина С и препарата, созданного на основе сфингозина, гибель опухолевых клеток возрастает более чем в два раза. Вполне возможно, что этот эффект может быть получен и в клинике.
Другой возможный путь терапевтического вмешательства в механизмы апоптоза — изменение свойств наружных мембран клетки. Клеточные мембраны играют ключевую роль в реализации клеточной смерти. На них расположено множество рецепторов, опосредующих действие механизмов, запускающих апоптоз. Здесь тоже можно отметить приоритет отечественных биологов. Среди препаратов, оказывающих влияние на клеточные мембраны, следует отметить эмульсии перфторуглеродов, например перфторана (Ъ уже писал о нем как об уникальном кровезаменителе — #129 за 1988 год). Обнаружено, что перфторан является эффективным средством профилактики повреждений сердца и легких, при которых развивается апоптоз. Сегодня уже очевидно, что детальное исследование механизмов апоптоза, обнаружение ключевых генов, контролирующих этот процесс, позволит ученым создать в недалеком будущем новые лекарственные средства для эффективной терапии СПИДа, рака, инфаркта миокарда, болезни Альцгеймера, рассеянного склероза, а также решить проблемы долголетия и старения.
НИКОЛАЙ Ъ-РЯБЧЕНКО, АННА Ъ-ФЕНЬКО