«Быстро получить неправильный ответ — совсем не достижение»

На конференции ICML в Южной Корее ученые из России представили новый метод генерации антител с помощью ИИ. Исследователям удалось решить одну из главных проблем современных моделей: они научились точнее работать с самыми изменчивыми участками антител, теми, от которых зависит распознавание мишени. Новый подход позволяет создавать не только целые антитела, но и отдельные участки молекул и пары антительных цепей.

Это лишь один из примеров того, как искусственный интеллект проникает в фармацевтику. Способен ли он действительно изменить процесс создания лекарств или пока лишь помогает ученым быстрее перебирать варианты?

«Ъ-Наука» поговорил с Артуром Кадуриным, директором Центра ИИ-разработки новых лекарственных препаратов AIDD Института AIRI, и узнал, как ИИ меняет поиск мишеней и дизайн молекул, почему миллион сгенерированных соединений еще не означает успеха и насколько мы близки к появлению лекарств, спроектированных искусственным интеллектом.

— Артур, если я правильно понимаю, в новой работе с диффузионными моделями проблема была не в том, что ИИ не умел создавать белки вообще, а в том, что ему было сложно работать с наиболее изменчивыми участками антител — теми, которые отвечают за распознавание мишени. Почему именно эти регионы оказались наиболее сложными для современных моделей?

— Это общее слабое место моделей для антител. Причина в том, что модель работает со всей молекулой сразу. Она заливает последовательность шумом и постепенно восстанавливает, причем уровень шума — один на всю длину, а разные участки антитела требуют разного. Для консервативных участков любой шум оказывается слишком слабым, ведь ответ там и так предсказуем. Для изменчивых тот же самый шум будет слишком сильным, и сигнал в нем утонет. В итоге модель почти все обучение тренируется на легкой части задачи. Она прекрасно воспроизводит то, что и так одинаково у всех антител, а на изменчивых участках выдает один усредненный вариант.

— Что именно изменили авторы в представлении белковых последовательностей? Можно ли сказать, что они фактически дали модели новый язык, который позволил ей лучше понимать биологический смысл белка?

— Да, эта метафора довольно точная. Мы не стали менять сам процесс генерации, а поменяли язык, на котором модель описывает антитело. В обычном представлении неоднородность зашита изначально, потому что каждой позиции соответствует свой кусочек описания. Мы вместо этого сжимаем всю молекулу в компактный набор признаков, где информация размазана равномерно. То есть мы перемешали описание так, что в нем больше нет легких и трудных мест, а все части стали одинаково весомыми.После этого можно запускать самую обычную диффузию без всяких ухищрений. Качество выросло примерно в десять раз по сравнению с тем же подходом без перемешивания. Важно, что прием оказался универсальным. Он одинаково хорошо работает с разными базовыми моделями белкового языка, включая специализированные антительные.

— Ваша модель работает с последовательностями. Насколько она способна учитывать трехмерную структуру и решать разные задачи дизайна?

— Одна и та же модель решает сразу несколько задач, для которых обычно нужны разные специализированные инструменты. Она достраивает недостающую петлю в заданном каркасе, подбирает к тяжелой цепи совместимую легкую, генерирует последовательность под заданную трехмерную структуру. По качеству мы держимся на уровне лучших узкоспециализированных моделей, а местами оказываемся точнее.

Так получается, потому что диффузия видит молекулу целиком и учитывает контекст с обеих сторон, в отличие от моделей, которые дописывают последовательность слева направо. Любое условие, будь то соседняя цепь или трехмерный каркас, просто подмешивается в процесс генерации.

— Если сегодня модель может генерировать тысячи новых антител, какой путь проходит такая молекула дальше? Какой процент созданных ИИ вариантов обычно становится кандидатами для экспериментальной проверки?

— Само по себе количество сгенерированных последовательностей почти ничего не говорит об успехе. Модель действительно может предложить тысячи или даже миллионы вариантов, но затем начинается многоступенчатый отбор. Сначала отсеиваются явно нежелательные молекулы: нестабильные, плохо растворимые, сложные в производстве, слишком похожие на собственные белки человека или склонные к неспецифическому связыванию. Затем оставшиеся варианты оценивают более точными вычислительными методами и выбирают небольшую группу для синтеза.

Универсального процента здесь нет, и все зависит от задачи и строгости фильтров. Иногда из тысяч вариантов синтезируют сотни, иногда — десятки. После первых лабораторных тестов число кандидатов снова сокращается на порядок. Поэтому генеративная модель не заменяет эксперимент, а помогает поставить более качественный эксперимент, то есть проверить не случайно выбранные молекулы, а варианты, которые уже прошли предварительный интеллектуальный отбор.

— Что сегодня остается главным ограничением при создании антител с помощью ИИ: генерация новых вариантов, прогноз связывания с мишенью, оценка безопасности или что-то другое?

— Ограничение не одно. Первое заключается в том, что природных последовательностей антител в открытых базах сотни миллионов, на них можно учить большие модели. А вот измеренных в эксперименте связываний с конкретной мишенью тысячи, иногда сотни. Этого мало, чтобы надежно предсказывать, какое антитело сработает против нужного белка и при этом останется безопасным и пригодным для производства. Второе кажется мне более важным. Умение генерировать правдоподобные молекулы — это только первый шаг. Настоящее антитело меняет форму, по-разному ведет себя при разной кислотности и температуре, должно связываться с одной мишенью и не связываться с десятком похожих. Ничего из этого нынешние генеративные модели по-настоящему не учитывают. Момент, сравнимый с появлением больших языковых моделей, в науке о белках, на мой взгляд, еще впереди, несмотря на все успехи последних лет. Мы находимся не в конце пути, а ближе к его началу, и это лично мне кажется скорее хорошей новостью.

— Ваши коллеги давно работают над языковыми моделями для антител, а группа Вениамина Фишмана занимается моделями для ДНК и геномики. Расскажите подробнее про Центр AIDD: какие научные направления сегодня являются ключевыми и какие результаты удалось получить за первые два года работы?

— В центр вошло несколько научных групп, которые раньше работали по отдельности. Сейчас у нас два взаимосвязанных направления работы, если описать их крупными мазками. Первое — это прикладные проекты с фарм-компаниями. В них мы решаем конкретные задачи партнеров — дизайн молекул, антитела, мРНК — и доводим результаты до лабораторной валидации. Второе — фундаментальные исследования, например, генерация молекул, дизайн биомолекул, геномика. Создаем новые модели, датасеты и бенчмарки. Одно из интересных направлений, над которым мы работаем сейчас,— это генная терапия. Недавно мы показали, как наши модели могут ускорить разработку антираковой терапии. А из последних свежих статей вышел новый аннотатор генов. Его уже тестируют коллеги из медико-генетической клиники для анализа мутаций у пациентов с наследственными заболеваниями.

— А какие направления сейчас приоритетны для вас: генерация белков, анализ генома, химические модели, квантовые расчеты?

— Я бы не стал жестко ранжировать эти направления, потому что они решают разные части одной задачи. Для нас важно построить непрерывную цепочку от понимания механизма заболевания и выбора мишени до создания молекулы и оценки ее свойств. Анализ генома помогает понять причины заболевания и найти потенциальные терапевтические мишени. Модели белков позволяют проектировать антитела, ферменты и другие биологические молекулы. Химические генеративные модели создают малые молекулы, а ускоренные квантово-химические методы помогают точнее оценивать их свойства. Приоритет возникает там, где удается замкнуть полный цикл и проверить результат экспериментально. Поэтому для нас важнее не отдельная технология, а возможность объединить несколько технологий вокруг конкретной биомедицинской задачи.

— Какие технологии уже используются фармкомпаниями в реальных проектах, а какие пока остаются преимущественно исследовательскими?

— Наиболее зрелые технологии сегодня связаны не с полной автоматизацией разработки лекарства, а с поддержкой отдельных решений. ИИ широко используют для анализа научной литературы и патентов, поиска мишеней, виртуального скрининга, прогнозирования свойств молекул, планирования синтеза и анализа данных клинических исследований. Регуляторы уже получают сотни заявок, в которых присутствуют компоненты искусственного интеллекта, причем ИИ применяется на доклинических, клинических, производственных и пострегистрационных этапах.

Преимущественно исследовательскими пока остаются системы, которые обещают пройти весь путь автономно, то есть самостоятельно выбрать мишень, спроектировать препарат, предсказать его действие в организме и определить схему клинических испытаний. Отдельные элементы такого конвейера уже существуют, но надежно объединить их в одну систему пока никому не удалось.

— Какие этапы разработки лекарства ИИ уже действительно способен ускорять в разы, а где влияние пока ограничено?

— Сильнее всего ИИ ускоряет этапы, о которых я уже частично рассказал,— те, где нужно перебрать большое пространство вариантов. Это анализ литературы и биологических данных, виртуальный скрининг, генерация молекул, предварительная оценка их свойств и выбор соединений для эксперимента. Здесь вместо проверки тысяч вариантов вручную можно провести первичный анализ миллионов вариантов вычислительно.

Гораздо слабее ИИ влияет на этапы, где необходимо получить новые данные о поведении препарата в живой системе. Нельзя вычислением полностью заменить токсикологические исследования, эксперименты на клеточных и животных моделях или клинические испытания. ИИ может помочь лучше спланировать эти этапы, выбрать дозировки, пациентов или биомаркеры, но не отменяет необходимость доказать безопасность и эффективность препарата на практике.

— Есть распространенное обещание, что ИИ сократит разработку лекарства с 10–15 до нескольких лет. Какие этапы действительно можно ускорить, а какие невозможно исключить даже при самых мощных моделях?

— За несколько лет действительно можно пройти путь от идеи до первой проверки препарата у человека, особенно если удается быстро выбрать мишень и найти перспективную молекулу. ИИ способен существенно сократить ранний исследовательский этап, потому что помогает быстрее выдвигать и отбрасывать гипотезы. Но большая часть времени в разработке лекарства уходит не только на поиск молекулы. Необходимо изучить ее токсичность, подобрать форму препарата, наладить производство и провести несколько фаз клинических испытаний. Важно, что эти этапы ограничены не скоростью вычислений, а требованиями безопасности и самой биологией человека. Поэтому реалистичный прогноз заключается не в том, что весь процесс обязательно станет в пять раз короче, а в том, что мы будем быстрее прекращать работу над неудачными кандидатами и чаще выбирать правильные.

— Есть ли уже примеры препаратов, где ИИ сыграл ключевую роль именно в создании терапевтической молекулы, а не только помогал анализировать данные?

— Да, такие примеры уже есть, хотя пока их немного. Один из наиболее заметных — rentosertib, ранее известный как ISM001-055. С помощью ИИ были предложены и новая терапевтическая мишень, и малая молекула, воздействующая на нее. В 2025 году были опубликованы результаты рандомизированного исследования фазы IIa у пациентов с идиопатическим легочным фиброзом. Это еще не регистрация препарата, но важный переход от демонстрации технологии к клинической проверке. При этом подчеркну, что следует различать «разработанное с помощью ИИ» и «полностью разработанное ИИ». Во всех таких проектах ключевую роль по-прежнему играют химики, биологи, врачи и экспериментальные лаборатории. ИИ предлагает гипотезы и помогает выбирать варианты, но решение о том, какую молекулу развивать дальше, принимает команда специалистов.

— Тогда какой показатель сегодня лучше всего показывает успех ИИ-фармацевтики?

— Количество созданных молекул — наименее содержательный показатель. Сгенерировать миллион структур несложно, сложно выбрать среди них ту, которая станет безопасным и эффективным лекарством. Главный показатель — повышение вероятности успеха на последующих этапах. Если отобранные с помощью модели кандидаты чаще подтверждают свои свойства в эксперименте, реже отсеиваются из-за токсичности и успешнее проходят клинические испытания, значит, технология действительно работает. Скорость и стоимость тоже важны, но они должны быть следствием более качественных решений, а не самоцелью. Быстро получить неправильный ответ — совсем не достижение.

— И вы все равно работаете над ускорением квантово-химических расчетов.

— Во время поиска препарата приходится оценивать свойства огромного числа молекул. Простые модели делают это быстро, но не всегда достаточно точно. Квантово-химические методы точнее описывают распределение электронов, энергию молекулы, реакционную способность и межмолекулярные взаимодействия, но их вычислительная стоимость очень быстро растет с размером системы.

Возникает разрыв: методы, которыми можно проверить миллионы молекул, слишком приблизительны, а методы, которым мы больше доверяем, слишком медленны. Машинное обучение позволяет приблизить качество квантового расчета при существенно меньшей вычислительной стоимости. Это особенно важно для необычных молекул, где простые эмпирические правила могут работать плохо.

— Когда говорят об ускорении расчетов в 10 тыс. раз и более, что именно меняется? Это скорость оценки энергии молекулы, прогноз взаимодействия с мишенью или весь процесс поиска кандидатов?

— Обычно речь идет об ускорении конкретной вычислительной операции — например, об оценке энергии молекулы, сил, действующих на атомы, или отдельных электронных свойств. Это не означает, что весь процесс разработки лекарства автоматически ускоряется в 10 тыс. раз. Но такие локальные ускорения могут изменить масштаб доступных расчетов. Вместо нескольких дорогих вычислений можно провести миллионы оценок, исследовать больше конформаций молекулы или моделировать более длительные процессы. Поэтому общий поиск кандидатов тоже ускоряется, но коэффициент ускорения всего проекта будет значительно меньше. В нем остаются синтез, эксперименты и клинические исследования.

Раньше исследователь был вынужден заранее сильно сузить пространство поиска и рассчитывать только небольшое количество молекул. Быстрые модели позволяют сначала провести широкий виртуальный скрининг миллионов вариантов, а затем последовательно применять все более точные методы к уменьшающемуся числу кандидатов. Однако важно не перепутать количество с качеством. Миллионы неточных прогнозов необязательно лучше тысячи качественных. Поэтому наиболее перспективен каскадный подход, когда дешевая модель быстро отсеивает очевидно неудачные варианты, более точная проверяет оставшиеся, а самые перспективные молекулы переходят в эксперимент.

— После появления моделей предсказания структуры белков многие говорили о революции. Какие задачи эта технология действительно решила, а какие проблемы остались нерешенными?

— Модели вроде AlphaFold радикально изменили доступность структурной информации. Раньше получение структуры одного белка могло занимать месяцы или годы, а сегодня исследователь часто может получить качественную гипотезу за несколько часов. В открытой базе AlphaFold представлены предсказания более чем для 200 млн белков, а новые версии моделей умеют работать не только с одиночными белками, но и с комплексами белков, ДНК, РНК и малых молекул.

Однако структура — это не полное описание функции. Белок не является неподвижной фигурой: он меняет конформацию, взаимодействует с окружением, подвергается модификациям и ведет себя по-разному в разных клетках. Кроме того, высокая точность геометрии не всегда означает точный прогноз энергии связывания или биологического эффекта. Мы получили чрезвычайно полезную карту, но еще не научились по этой карте полностью предсказывать жизнь молекулы.

— Получается, что сегодня мы умеем предсказывать форму белка. А что мы должны научиться делать завтра?

— Следующий шаг после статической структуры — научиться описывать ансамбль состояний белка и переходы между ними. Многие белки выполняют функцию именно за счет движения: открывают и закрывают активный центр, меняют форму при связывании или переключаются между несколькими состояниями.

Затем нужно понять взаимодействия в реальной клеточной среде. Белок окружен водой, мембранами, ионами и тысячами других молекул. Поэтому конечная задача — не просто предсказать красивую трехмерную картинку, а понять, что молекула будет делать во времени, в конкретной клетке и в конкретном организме.

— А что сложнее для ИИ — понять отдельный белок или смоделировать сложную сеть взаимодействий молекул внутри живого организма?

— Конечно, несравнимо сложнее смоделировать сеть взаимодействий. Отдельный белок — уже очень сложная динамическая система, но его хотя бы можно рассматривать как относительно изолированный объект. В клетке же тысячи процессов происходят одновременно, влияют друг на друга и зависят от типа клетки, состояния организма, возраста и множества других факторов.

Кроме того, биологические системы обладают обратными связями и компенсаторными механизмами. Если мы блокируем один белок, клетка может активировать другой путь и частично восстановить функцию. Именно поэтому молекула, которая прекрасно действует на очищенный белок в пробирке, может оказаться слабой или токсичной в организме. Это большая цель ИИ в биологии — перейти от моделирования отдельных компонентов к моделированию таких взаимосвязанных систем.

— Мы уже видим первые модели, которые могут создавать белки, которые никогда не существовали в природе. Вы не раз упомянули исследования токсичности. Как ученые проверяют такие молекулы и оценивают их безопасность?

— Начинается проверка еще до синтеза. Исследователи оценивают, сможет ли белок правильно свернуться, насколько он стабилен, не склонен ли к агрегации и нет ли у него сходства с известными токсинами или нежелательными иммуногенными участками.

Затем ген, кодирующий белок, синтезируют, после чего белок производят в клеточной системе и проверяют экспериментально. Измеряют его структуру, активность, устойчивость, растворимость и взаимодействия с другими молекулами. Для терапевтических белков отдельно изучают иммуногенность, распределение в организме и токсичность. Принцип здесь тот же, что и для обычных лекарств. Происхождение молекулы из генеративной модели не освобождает ее от полного набора экспериментальных и регуляторных проверок.

— Вы сказали, что до полностью спроектированного ИИ лекарства нам еще далеко, а насколько далеко мы сегодня от ситуации, когда ИИ сможет спроектировать новый терапевтический белок с заданными свойствами?

— Отдельные части этой задачи уже решаются. Можно создать белок с заданной геометрией, предложить молекулу, связывающуюся с определенной мишенью, или оптимизировать стабильность. Но одновременно выполнить все требования значительно сложнее. Проблема в том, что свойства часто конфликтуют. Усиливая связывание, можно ухудшить растворимость; повышая стабильность — увеличить иммуногенность; оптимизируя активность в пробирке — получить молекулу, которую невозможно производить. Поэтому ближайшее будущее — совместная работа модели и исследователя в замкнутом цикле, когда модель предлагает варианты, роботизированная лаборатория их проверяет, результаты возвращаются модели, и цикл повторяется.

— Где, на ваш взгляд, раньше появятся массовые продукты, созданные с помощью генеративного ИИ и что это будет?

— Вероятно, сначала массовыми станут не терапевтические препараты, а промышленные белки и ферменты. Для них обычно проще поставить эксперимент, быстрее проверить результат и ниже будет цена ошибки. Уже сегодня можно проектировать ферменты для пищевой промышленности, переработки отходов, производства материалов и химического синтеза.

Среди лекарственных белков наиболее вероятными кандидатами выглядят антитела, потому что для них накоплено много данных и существует зрелая инфраструктура разработки и производства. Но путь до массового применения все равно будет дольше, чем для промышленных ферментов. Терапевтическая молекула должна пройти строгие доклинические и клинические испытания. Первые полностью спроектированные ИИ антитела уже показали принципиальную возможность такого подхода, но превращение их в полноценные лекарства только начинается.

— Интересно, что вы ни разу не упомянули о серьезных проблемах с нехваткой данных, хотя обычно об этом говорят все исследователи ИИ. Насколько сегодня качество данных ограничивает развитие ИИ-фармацевтики?

— Если заглянуть в NCBI, то количество геномов, прочитанных учеными, уже больше, чем весь объем доступных нам текстов. Это одна из причин, почему мы верим, что следующая революция будет именно в биологии.

— Какие ошибки сегодня чаще всего допускают химические модели?

— Создают физически невозможные молекулы или переоценивают перспективность реальных соединений. Обе ошибки встречаются, но первая постепенно становится менее серьезной. Современную модель сравнительно легко научить соблюдать базовые правила химии: правильные валентности, допустимые связи и формальную стабильность структуры. Гораздо сложнее понять, будет ли формально корректная молекула действительно полезной. Модели склонны использовать недостатки собственных предикторов. Если мы оптимизируем молекулу по неточной функции оценки, генератор может найти вариант с прекрасным вычислительным баллом, но плохими реальными свойствами. Поэтому генеративную модель нельзя оценивать только по тому, насколько привлекательными выглядят ее собственные прогнозы.

— Нужны ли поэтому для ИИ в фарме отдельные стандарты проверки и сертификации, похожие на те, которые существуют для медицинских технологий?

— Отдельные принципы проверки нужны, но, вероятно, не стоит сертифицировать «искусственный интеллект вообще». Важно оценивать конкретную модель в конкретном контексте применения. Система, которая сортирует литературу, несет один уровень риска, а модель, данные которой используются для выбора дозы или доказательства безопасности препарата,— совершенно другой.

Регуляторы уже движутся именно в эту сторону. В России применение ИИ в фарме сейчас регулируется преимущественно в рамках общих норм и смежного законодательства. Если ИИ-система или какая-то модель признается медицинским изделием, она подлежит обязательной регистрации в Росздравнадзоре и должна получить удостоверение. FDA в США предлагает риск-ориентированную оценку достоверности модели с учетом того, для какого решения она используется. При таком подходе необходимо фиксировать данные обучения, область применимости, качество внешней валидации, устойчивость к изменению данных и роль человека в принятии решения.

— Какой эксперимент или результат в ближайшие годы станет доказательством того, что ИИ действительно изменил фармацевтику, а не просто ускорил отдельные этапы существующего процесса?

— Ни один отдельно взятый пример не может стать таким доказательством. Нужна воспроизводимая статистика. Существенное уменьшение средней продолжительности и стоимости разработки новых препаратов; увеличение доли успешных клинических испытаний; появление препаратов против заболеваний, которые долгое время не поддавались лечению. И, хотя первый зарегистрированный препарат, полученный полностью с помощью ИИ, станет важной вехой, настоящая трансформация произойдет только тогда, когда такие случаи перестанут быть исключением.

Елизавета Певная