Сигнал и шум

В мире стартовали первые клинические испытания метода частичного клеточного репрограммирования на людях — технологии, которая еще недавно казалась чистой фантастикой. В сетчатку глаза пациента с глаукомой ввели факторы Яманаки, чтобы попытаться восстановить нервную ткань. Для геронтологии это событие может стать поворотным или же очередным осторожным шагом в долгой цепочке экспериментов.

Выйти из полноэкранного режима

Развернуть на весь экран

Почему глаз стал идеальной моделью для первого теста, чем частичное репрограммирование отличается от полного и когда методы борьбы со старением могут войти в клинические рекомендации, «Ъ-Науке» рассказывает доктор медицинских наук, врач-гериатр и терапевт, эксперт социального проекта Деменция.net Андрей Ильницкий.

— В мире стартуют первые клинические испытания метода частичного клеточного репрограммирования на людях. Как вы, как основатель первой в Восточной Европе кафедры антивозрастной медицины, оцениваете это событие для геронтологии: это долгожданный прорыв, меняющий парадигму, или все же закономерный, но очень осторожный шаг, который лишь подтверждает накопленные знания?

— Последние несколько лет в мире активно развивается новое направление, находящееся на стыке профилактической медицины и биогеронтологии. Называется медициной долголетия, а ее концептуальной основой является геронаука.

Геронаука — это довольно новое направление, которому не больше двух десятилетий. Смысл геронауки заключается в том, что ученые в этой области изучают, какие изменения происходят с возрастом, по мере продвижения человека по жизненному циклу: в области клеток, межклеточной сигнализации, внутриклеточных процессов, тканей — и то, как эти возрастные изменения способствуют развитию хронических неинфекционных заболеваний.

Существует так называемая гипотеза геронауки: считается, что если замедлить возрастные изменения, то можно будет либо затормозить, либо отсрочить развитие хронических неинфекционных заболеваний — таких, как артериальная гипертензия, ожирение, сахарный диабет второго типа. Все это, вместе взятое, позволит увеличить продолжительность здоровой жизни. Именно этим и занимаются специалисты в области геронауки — медицины долголетия.

Еще один важный момент: концептом развития геронауки являются признаки старения. В настоящее время их насчитывается одиннадцать. Это метилирование ДНК, нарушение аутофагии (очищения клеток от отработанных веществ), клеточная сенесценция, нарушение протеостаза, а также снижение запаса полустволовых клеток и другие.

Сейчас экспериментальная медицина находится в поиске способов воздействия на эти признаки старения, чтобы отсрочить развитие возрастных заболеваний или найти новые методы лечения уже существующих. Процесс разработки новых препаратов в медицине долголетия (геронауке) состоит из нескольких этапов.

Первый этап — фундаментальные исследования, например связанные с обнаружением факторов Яманаки (автор описал их в 2007 году и получил Нобелевскую премию). Это факторы, способные частично перепрограммировать клетки. В чем здесь суть? Когда человек появляется на свет, в эмбрионе находятся стволовые полипотентные клетки. Они могут стать родоначальниками самых разных органов и тканей. Но когда человек взрослеет, органы и ткани достигают высокой степени дифференциации и подвергаются инволютивным изменениям. Возникла гипотеза: при помощи этих факторов можно вернуть клетки из взрослого состояния не в полипотентные, а в унипотентные стволовые клетки. Условно говоря, клетки мышечной ткани можно получить, увеличив пул стволовых клеток, которые будут продуцировать более качественную мышечную ткань. Или при помощи факторов Яманаки (есть такая гипотеза) можно воздействовать на нервную систему — то, что мы наблюдаем сейчас,— и таким образом увеличить количество стволовых клеток нервной ткани, повысить качество нервной деятельности. Или, скажем, в мышечной ткани для профилактики и лечения саркопении можно использовать стволовые унипотентные клетки — те, которые находятся в мышечной ткани,— чтобы обновить пул клеток, повысить силу, выносливость и объем мышечной ткани. Это называется частичное перепрограммирование. То, что я описал,— это первый этап в поиске препаратов, то есть фундаментальные исследования.

Второй этап — лабораторные модели. Факторы Яманаки его тоже прошли. Данные фундаментальных исследований проверяются на лабораторных моделях (подтверждаются или опровергаются — не факт, что они подтвердятся). В отношении факторов Яманаки на лабораторных моделях (грызунах) действительно оказалось, что у них улучшались когнитивные способности.

Третий этап — тот, который мы наблюдаем сейчас,— когда данные лабораторных моделей используются в единичных случаях на людях. В глаз (только в один глаз) человека с глаукомой ввели факторы Яманаки. Результаты пока толком не опубликованы, период наблюдения составит полгода, поскольку есть большие риски онкологических трансформаций и неудач эксперимента. Это первый случай в истории человечества, когда факторы ввели для частичного перепрограммирования клеток сетчатки глаза, чтобы испытать, как это повлияет на течение глаукомы. Все это вписывается в парадигму геронауки — медицины долголетия. С точки зрения технологии разработки препаратов для долголетия ничего нового здесь нет, это просто самый первый этап.

Четвертый этап — поиск биомаркеров. Если вы обратили внимание, новые препараты для лечения болезни Альцгеймера (на основе моноклональных антител) не только испытываются, но и сопровождаются комплексом лабораторных маркеров, которые являются показанием для назначения этих препаратов и позволяют отслеживать динамику эффективности.

Пятый этап — крупные рандомизированные исследования. Они позволяют оценить и уточнить эффективность препаратов в медицине долголетия, уточнить показания и противопоказания, побочные эффекты.

Таким образом, впервые в истории идет процесс создания препаратов, которые потенциально могут осуществить частичное перепрограммирование нервных клеток на примере сетчатки глаза. Но с точки зрения технологии создания препаратов геронауки — медицины долголетия — это один из начальных этапов, поэтому делать выводы рано.

У специалистов в области долголетия есть такой термин, как «сигнал и шум». Сигнал здесь правильный. Это попытка повлиять на один из признаков старения, в данном случае — на истощение пула стволовых клеток. С другой стороны, много шума и надежд, но на самом деле за такими экспериментами стоят большие деньги, высокие технологии, миллионные долларовые вложения, и, соответственно, результат должен быть. Однако с точки зрения трезвого научного подхода — это один из самых-самых начальных этапов разработки новой технологии в медицине долголетия.

— В основе метода — использование трех из четырех факторов Яманаки для частичного «омоложения» клеток. Почему здесь принципиально важно именно частичное, а не полное перепрограммирование и как этот подход вписывается в современные представления об эпигенетических механизмах старения?

— Здесь гипотеза заключается в том, что можно достигнуть частичного перепрограммирования клеток и увеличить пул стволовых клеток в нервной ткани за счет тех клеток, которые будут, так сказать, воспроизводить именно нервные клетки. Потому что если заниматься полным перепрограммированием, то в головном мозге или в нервной ткани могут возникнуть клетки печени, мышц и другие, если это будет унипотентная стволовая клетка. Это, конечно, нереалистично.

— Первые испытания сфокусированы на лечении глаукомы. Связано ли это с тем, что нервная ткань глаза является удобной «модельной системой», или же успех здесь может стать прямым трамплином к попыткам омоложения других органов, включая головной мозг, который нас интересует в первую очередь в контексте деменции?

— Специалисты сейчас сходятся в том, что глаз выбран по нескольким причинам. Во-первых, он доступен: внутриглазные инъекции доступны и хорошо отработаны. Во-вторых, глаз хорошо визуализируется современными офтальмологическими диагностическими средствами. В-третьих, он достаточно обособлен от организма: нет необходимости вводить факторы в печень или мышечную ткань, где высок потенциал всасывания и последующего распространения по всему организму. Поэтому, скорее всего, эти факторы и легли в основу данного эксперимента.

Вместе с тем описания дизайна исследований в научной литературе пока нет, как нет и серьезных научных статей в рецензируемых изданиях с описанием дизайна, материалов и методов. Поэтому оценить что-либо сложно.

Еще раз повторю: это самый первый этап работы с факторами Яманаки с точки зрения влияния на такой признак старения, как истощение пула стволовых клеток. То есть пока обсуждать этот вопрос с позиции клинической целесообразности очень сложно.

— Главный риск метода — возможная потеря клеткой своей специализации и онкогенная трансформация. Одним из решений стало исключение фактора c-Myc. Не жертвуем ли мы в таком случае эффективностью в пользу безопасности настолько, что метод может не дать клинически значимого результата? Как вообще можно контролировать эти риски у человека?

— Один из принципов исследований в области медицины долголетия заключается в том, что новые вмешательства должны быть объяснимы с точки зрения разумной логики и современных знаний в области биологии старения и патогенеза возрастных заболеваний. Поэтому сам по себе вопрос обоснован. Однако человеческий организм настолько многообразен, что существует огромное количество сочетаний того, какие биологические компоненты нужно добавлять в потенциальные препараты, какие исключать и как создавать полипрепараты.

Если задать искусственному интеллекту (например, ChatGPT) вопрос о том, как исключить потерю клеточной специализации и онкогенную трансформацию, он выдаст огромное количество вариантов. Поэтому вопрос биологически целесообразен, но с точки зрения клинических исследований, создания препарата или медицинской технологии — это дело очень отдаленного будущего. Возможен миллион вариантов, и ответить на этот вопрос однозначно сложно — это из области предположений.

— Существуют данные, что подобное репрограммирование клеток энграммы улучшало память у мышей с моделью болезни Альцгеймера. Насколько реален перенос этого подхода на лечение деменции у людей? Какие уникальные риски, которых нет при лечении глаза, возникают при работе с нейронами головного мозга?

— Есть большая группа препаратов, которая называется геропротекторы. Это препараты, которые потенциально можно применять в клинической практике, но ни один геропротектор не имеет клинической доказательной базы. При этом их потенциал влиять на продолжительность жизни путем влияния на признаки старения доказан в фундаментальных исследованиях и на различных лабораторных моделях. Однако переносить механизмы разработки вмешательств в медицине долголетия, а также результаты экспериментов на грызунах, дрозофилах и приматах на человека напрямую нельзя, поскольку это совершенно другой подход как к исследованиям, так и к регламентированному использованию препаратов.

И продолжая отвечать на ваш вопрос: скорее всего, лечение болезни Альцгеймера не будет заключаться именно в частичном перепрограммировании клеток. Вы знаете, на протяжении примерно двух десятилетий специалисты находились в ловушке идеи о том, что болезнь Альцгеймера — это исключительно пептидная патология, связанная с накоплением бета-амилоидов и тау-белка. Действительно, появились препараты на основе моноклональных антител, способные снижать концентрацию и тау-протеина, и бета-амилоида. Казалось, что это та самая спасительная палочка-выручалочка и появятся эффективные препараты.

Но ничего подобного на данном этапе развития медицины пока нет: те препараты, которые разработаны, к сожалению, показали свою невысокую эффективность. Исследования, конечно, будут продолжаться, но пока мы имеем высокую стоимость препаратов, большое количество побочных эффектов и необходимость назначения на самых ранних этапах клинических проявлений болезни Альцгеймера, когда они еще малоуловимы. Поэтому возникает вопрос, как использовать эти сведения на массовом уровне.

Сейчас ученые пришли к выводу, что подход к лечению болезни Альцгеймера должен быть комплексным. Это и препараты для лечения воспаления, и препараты для улучшения васкулярности (сосудов головного мозга), и антитромботические препараты, и микроэлементы. В последнее время много говорят о возможности использования лития в микродозах для профилактики болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных деменций.

Мы привыкли, что литий — это препарат, который используется в большой психиатрии для лечения биполярных расстройств, с выраженными побочными эффектами, нефротоксичностью и токсическим влиянием на щитовидную железу. Однако оказалось, что в некоторых районах заболеваемость болезнью Альцгеймера ниже, чем в других. Когда стали изучать этот феномен, выяснилось, что это связано с высоким содержанием лития в питьевой воде. Там нейродегенеративные процессы развиваются медленнее. Более того, при помощи методов нейровизуализации обнаружилось, что тау-патология — это ловушка лития. Она захватывает литий, и его содержание в головном мозге, коре, глиальной ткани при болезни Альцгеймера ниже, чем у людей с нормальным течением старения.

Я, конечно, не призываю использовать микродозы лития или литий в БАДах. Тем не менее известно, что литий содержится в свежих овощах и фруктах (например, в болгарском красном перце), в злаках, хлебе грубого помола, орехах. По сути, это часть здорового питания, которое может быть составляющей профилактики болезни Альцгеймера.

Итак, переносить результаты, полученные на мышах или лабораторных моделях, и даже единичные данные на людях, напрямую нельзя. А по поводу рисков — я уже объяснил, что глаз является относительно изолированной структурой, и поэтому, возможно, выбрана такая модель.

— Альтернативой прямому омоложению нейронов может быть работа со вспомогательными клетками мозга — например, с астроцитами — для снижения нейровоспаления. Насколько это направление, на ваш взгляд, перспективно для гериатрии, где часто основная проблема — не сама патология, а системное старение ткани?

— Как я упоминал выше, в научном мире существует официальный термин — признаки старения (hallmarks of aging). Гипотеза геронауки, повторюсь, заключается в том, что существуют препараты и средства, способные влиять на эти признаки старения, сдерживать их и, соответственно, замедлять увеличение биологического возраста, а также отсрочивать или предупреждать развитие возрастных заболеваний. Но в мире пока нет ни одного препарата, который бы достоверно влиял на эти признаки,— есть только догадки и эксперименты.

Цель геронауки при этом достаточно реалистична: она не ставит задачей увеличить продолжительность жизни как таковую. Ее цель — увеличить продолжительность здоровой жизни, то есть жизни без инвалидности, с хорошим функциональным статусом и возможностью функционировать в обществе так, как удобно самому человеку.

Препараты и технологии, которые сейчас используются в медицине долголетия, можно разделить на три больших направления.

Первое направление — медицина образа жизни. Это сон, физическая активность, питание, социализация и так далее. Поговорим о нем чуть позже.

Второе направление — препараты, уже доказанные в клинической практике. Например, если у человека есть артериальная гипертензия, мы называем ее прокси-болезнью старения, потому что патогенез этого заболевания сходится с признаками старения. Можно сказать, что у такого человека наблюдается преждевременное старение — опережение биологического возраста над хронологическим (паспортным). Антигипертензивные препараты, по сути, являются препаратами медицины долголетия, поскольку они защищают органы-мишени при артериальной гипертензии и профилактируют инсульт, инфаркт, хроническую болезнь почек, хроническую сердечную недостаточность, увеличивая тем самым продолжительность здоровой жизни.

Другой пример — антикоагулянты при фибрилляции предсердий, которые предупреждают развитие инсультов, инфарктов миокарда или тромбоэмболии легочной артерии и таким образом увеличивают продолжительность здоровой жизни. То же самое можно сказать об аспирине или статинах, используемых для лечения атеросклеротических заболеваний. Это вторая группа препаратов — все они доказаны в клинических исследованиях.

Третье направление — БАДы и всевозможные технологии, которые потенциально могут увеличивать продолжительность здоровой жизни путем влияния на признаки старения. При этом оценка эффективности этих технологий и БАДов проводится, как правило, на основе клинических признаков — например, того, как они предупреждают осложнения тех или иных заболеваний. Активно рассматриваются витамин D (при его дефиците), омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты — это препараты, которые способствуют профилактике инсультов и инфарктов и увеличивают продолжительность здоровой жизни.

— Некоторые ученые скептически относятся к термину «обращение старения», считая, что мы пока лишь лечим конкретное повреждение, а не системный процесс. Согласны ли вы с этим скепсисом или для вас, как клинициста и исследователя, важно, что мы действительно «омолаживаем» клетку, а не просто «чиним» ее?

— Надо сказать, что для оценки эффективности вмешательств в медицине долголетия используются биологические часы (о биомаркерах я уже говорил). Почему это так?

Потому что мы не можем наблюдать за человеком десятилетиями после появления нового препарата, потенциально увеличивающего продолжительность жизни. Нам нужен другой инструментарий.

Биологические часы бывают трех видов:

1. Эпигенетические часы — по степени метилирования ДНК можно определить, насколько биологический возраст опережает паспортный;
2. Протеомные часы — по набору белков в сыворотке крови;
3. Другие, например FaceAge — часы, которые по чертам лица (морщины, гиперпигментация и пр.) позволяют оценить скорость старения, или часы на основе работы микробиоты кишечника.

Эти часы могут показать, эффективно ли то или иное вмешательство. В общем, это целая наука об исследованиях.

— В мире в такие технологии уже инвестируются миллиарды долларов. Когда, на ваш взгляд, подобные методы могут стать предметом обсуждения клинических рекомендаций в России? Какие регуляторные и этические барьеры для их внедрения существуют в нашей стране?

— Как вы уже поняли, геронаука и медицина долголетия — это во многом еще экспериментальная область, существующая в лабораториях, в головах исследователей, в искусственном интеллекте и так далее.

Что касается России, экспериментальная часть вполне возможна при достаточном финансировании и хороших лабораториях — никаких ограничений здесь нет. А вот с точки зрения практического применения стоит отметить, что Россия является одной из немногих стран мира, где медицина здорового долголетия узаконена и даже появилась новая специальность. По большому счету это хорошо: профилактики много не бывает.

Клиник долголетия в мире не так много, и они имеют как минусы, так и плюсы.

Минусы заключаются в том, что это, как правило, частная форма собственности, они не покрываются страховкой и поэтому не очень хорошо контролируются государственными структурами. Поскольку в эти клиники обращаются состоятельные люди (примерно от 40 до 60 лет), которые хотят не стареть, хорошо выглядеть, быть активными и думают о будущем, клиникам нужно как-то их привлекать. Поэтому вокруг этих клиник много вирусного шума и пустых обещаний.

Часто применяются препараты с недоказанными эффектами, либо их эффективность в принципе не подтверждена, либо отсроченные эффекты не изучены. Сейчас в Соединенных Штатах большой шум вокруг пептидов. Либо их вводят инъекционно, либо используют пептиды с надписью «для научных исследований» или «для животных». В России в этой сфере тоже есть серая зона. Это то, что касается минусов, но есть и плюсы.

Плюсы в том, что в России на государственном уровне внедряется система здорового долголетия. Это хорошо. Главный плюс в том, что с пациентом потенциально станут много разговаривать. Врач медицины долголетия долго общается, выясняет факторы риска и поведения (как человек спит, ест и так далее), подбирает продукты, дает индивидуальные рекомендации, отвечает на вопросы. То есть проводится глубокая индивидуальная проработка вопросов профилактики и образа жизни.

Появился даже новый термин — врач-консьерж. Мне он не очень нравится, но в Нью-Йорке уже есть такой тренд: люди покупают дорогие кондоминиумы с бассейнами, при них — специальные кафе долголетия, специальная кухня долголетия. Врач чуть ли не круглосуточно отвечает на вопросы хозяина этого дома по здоровью, самочувствию, сну и так далее.

Если у нас появятся такие специалисты, которые будут подробно консультировать человека и отвечать на его вопросы по здоровому поведению, это будет хорошо. Все-таки уровень медицинских знаний, надо сказать, далек от совершенства, и таких врачей долголетия, видимо, много не будет. Но если они будут заниматься грамотным просветительством — через социальные сети, на личном приеме, на публичных лекциях,— это дало бы очень хороший профилактический результат.

Отвечая на вопрос о нашей стране: здесь Россия, пожалуй, впереди планеты всей. Я не знаю других стран, где в государственной системе были бы врачи здорового долголетия. Это интересная, важная и новая грань профилактики, которая, конечно, должна еще оттачиваться и совершенствоваться.

— В научном сообществе активно ищут альтернативные пути репрограммирования — другие гены или даже химические вещества. Какой из этих подходов, с вашей точки зрения, выглядит наиболее реалистичным, безопасным и доступным для клинического применения в обозримом будущем?

— Исследования ведутся в отношении таких соединений, как рапамицин. Он блокирует так называемую механистическую мишень рапамицина, останавливая рост клеток. Препарат используется в трансплантологии, поскольку высокие дозы подавляют иммунные клетки; считается, что он может применяться в медицине долголетия. Некоторые мультимиллиардеры, блогеры и биохакеры пробовали рапамицин, экспериментировали с дозировками, но впоследствии выяснилось, что у препарата много побочных эффектов: участники чаще болели осложненными инфекционными заболеваниями и отказывались от его приема. Это, кстати, интересная тенденция в медицине долголетия, когда некоторые радетели/приверженцы здорового образа жизни испытывают на себе различные препараты и таким образом дают самую первичную оценку их эффективности.

Вполне потенциально может применяться метформин. В антивозрастной медицине также много публикаций по поводу агонистов глюкагоноподобного пептида-1 и сенолитиков. К ним относятся такие соединения, как кверцетин и физетин. Препарат дазатинид используется для лечения определенных видов лейкемии и имеет много побочных эффектов.

Исследований проводится много, поэтому в медицине долголетия рассматриваются также гипербарическая оксигенация, сауны, процедуры с воздействием холода, а также прием БАДов — омега-3 (полиненасыщенные жирные кислоты), магний, витамин D и коллаген.

Коллаген — это белок, который поддерживает здоровье кожи, содержится в костях, мышцах, сухожилиях и хрящах; с возрастом снижается его продукция. Выяснилось, что при пероральном приеме коллагена можно улучшить увлажнение и эластичность кожи. Правда, это небольшие исследования, которые нуждаются в проверке.

Креатин, куркумин, коэнзим Q10, витамин B12, поливитамины — то есть достаточно много экспериментальных работ и БАДов, по которым ведутся исследования.

По большому счету то, о чем я сейчас рассказал,— это большая наука: биология старения, геронаука, биогеронтология. Но если говорить о нашей повседневной жизни, есть абсолютно четкие правила, которые относятся к медицине долголетия и способствуют решению ее основной задачи. Медицина долголетия — это увеличение продолжительности здоровой жизни. Она включает несколько факторов. Первое — это грамотная физическая активность: 150–300 минут в неделю аэробной нагрузки и два раза в неделю анаэробной; с возрастом добавляются стретчинг и гимнастика тай-ши. Второе — питание по типу средиземноморской диеты, диет MIND и DASH (для снижения артериального давления и профилактики нейродегенеративных деменций). Третье — это хороший сон. Четвертое — это социализация: наличие цели в жизни, общение и общество. Пятое — контроль артериального давления: не выше 140/90 мм рт. ст., в идеале — ниже 120/80 мм рт. ст. Далее — контроль уровня холестерина, индекса массы тела и уровня глюкозы. Своевременное обращение за медицинской помощью, постановка диагнозов (так называемые прокси-болезни старения, включая онкологические, патогенез которых схож с основными одиннадцатью признаками старения) и назначение современного лечения этих заболеваний. Вот это и есть медицина долголетия в том виде, в котором она реалистична сегодня.

Подготовлено при поддержке социального проекта Деменция.net