Иммунитет под контроль

Ученые научно-технологического университета «Сириус» разрабатывают инновационные мРНК-препараты для таргетной терапии тяжелых аутоиммунных заболеваний, против которых пока не существует специфического лечения. Проект поддержан в рамках госпрограммы научно-технологического развития федеральной территории «Сириус».

Выйти из полноэкранного режима

Развернуть на весь экран

Проект был представлен на Научно-практической конференции по мРНК-технологиям и получил одобрение совета Научно-технологического центра развития мРНК-технологий, созданного по поручению президента России. Как отмечает руководитель научной группы направления «Медицинская биотехнология» Научного центра трансляционной медицины университета «Сириус», PhD Максим Баранов, команда сосредоточится на создании мРНК-препаратов для селективного воздействия на патологические иммунные клетки. В первую очередь речь идет о таких редких, но тяжелых заболеваниях, как миастения гравис (аутоиммунное поражение нейромышечных контактов, до 15 тыс. пациентов в России) и пузырчатка вульгарная (образование пузырей на коже и слизистых, около 10 тыс. больных в стране).

Для лечения этих заболеваний ученые будут использовать новую технологию CAAR-T-клеток. Это похоже на уже известную CAR-T-терапию, но работает не против опухолей, а против «вредных» B-клеток, которые атакуют собственный организм. CAAR-T-клетки умеют находить и уничтожать только патологические B-клетки, не трогая здоровые. Благодаря этому не нужно полностью подавлять иммунитет и организм сохраняет защиту от инфекций.

Вторая часть проекта исследователей из «Сириуса» посвящена разработке мРНК-коктейлей для лечения воспалительных заболеваний кишечника — например, болезни Крона. Эти препараты будут доставляться непосредственно в кишечник с помощью крошечных липидных наночастиц. Попав в нужное место, они начнут вырабатывать антитела или их фрагменты, которые блокируют вещества, вызывающие воспаление. Кроме того, такая терапия может активировать особые регуляторные T-клетки, которые восстанавливают иммунный баланс в организме пациента.

Третье направление работы — борьба с аутоиммунным сахарным диабетом. Научная команда создаст специальные липидные наночастицы, которые смогут доставлять лекарства на основе мРНК прямо в поджелудочную железу. В будущем планируется создать толерогенные вакцины. Они будут «обучать» иммунную систему не атаковать собственные клетки поджелудочной железы, а значит, помогут защитить орган от разрушения.

Проект уникален тем, что впервые будет создана платформа для генерации двойных CAR-CAAR-клеток, позволяющая максимально селективно удалять только патологические B-клетки, не затрагивая здоровые. Использование мРНК-технологий обеспечивает высокую безопасность и гибкость: препараты можно быстро адаптировать под разные мишени, а их действие кратковременно, что снижает риски побочных эффектов.

Ученые научно-технологического университета «Сириус» обладают хорошими наработками в этом направлении. Они отработали методы очистки мРНК и создание липидных наночастиц, а также протестировали CAR-технологии. Сейчас ведутся эксперименты на специальных мышах с человеческими иммунными клетками, и уже есть первые положительные результаты: CAAR успешно работает в Т-клетках человека.

Создание таких препаратов откроет новые возможности для лечения тяжелых аутоиммунных заболеваний и существенно повысит качество жизни тысяч пациентов по всей стране.

Максим Баранов, PhD, руководитель научной группы направления «Медицинская биотехнология» Научного центра трансляционной медицины научно-технологического университета «Сириус», ответил на вопросы «Ъ-Науки».

Выйти из полноэкранного режима

Развернуть на весь экран

— Чем принципиально отличается новая технология CAAR-T от известной CAR-T-терапии и почему она безопаснее для лечения аутоиммунных заболеваний?

— Традиционная CAR-T-терапия (от англ. chimeric antigen receptor to T-cells), которая уже успешно применяется при раке крови, работает как «универсальный истребитель» всех B-лимфоцитов. Например, большинство одобренных CAR-T-препаратов нацелено на маркер CD19, который есть на поверхности практически всех B-лимфоцитов. В результате уничтожаются не только «плохие» клетки, такие как раковые или производящие аутоантитела, но и нормальные B-клетки, отвечающие за иммунитет. Это приводит к серьезным рискам: частым инфекциям, снижению уровня антител и необходимости в постоянной заместительной терапии иммуноглобулинами.

CAAR-T (от англ. Chimeric AutoAntibody Receptor T cells) — это следующий шаг. Здесь Т-клетки заставляют представлять на своей поверхности особый рецептор, который содержит аутоантиген (белок, являющийся мишенью аутоиммунного процесса, например, десмоглеин-3 при пузырчатке или MuSK при миастении гравис). Такие Т-клетки распознают и уничтожают только те B-клетки, которые производят именно вредные аутоантитела против этого конкретного белка-аутоантигена. Таким образом, аутореактивные патогенные В-лимфоциты уничтожаются, а нормальные B-клетки, отвечающие за защиту от инфекций, остаются нетронутыми.

За рубежом такие подходы активно развивает компания Cabaletta Bio: их DSG3-CAART и MuSK-CAART уже прошли ранние клинические исследования при пузырчатке и миастении гравис. Результаты показывают хорошую безопасность и эффективность без необходимости тотальной иммуносупрессии. Мы также заинтересованы в CAAR-подходе и имеем интерес к этой платформе. У нас есть идеи по ее дальнейшему развитию, чтобы сделать терапию еще более прицельной и доступной.

— Почему мРНК-технология выбрана в качестве основы? Чем ее кратковременность и гибкость лучше классических иммуносупрессоров?

— Классические иммуносупрессоры (кортикостероиды, азатиоприн, ритуксимаб), применяемые при аутоиммунных заболеваниях, работают скопом— они тотально подавляют иммунитет. Пациент получает повышенный риск инфекций, онкологических заболеваний и других осложнений, а эффект нередко ослабевает со временем (до 30–50% пациентов становятся резистентными к этим терапиям).

MРНК-технология, которая прославилась благодаря вакцинам от COVID-19, дает совсем другой уровень контроля. MРНК работает временно: она попадает в клетку, заставляет ее на короткое время (дни, недели) производить нужный терапевтический белок (например, CAR, CAAR, блокатор цитокинов или фактор толерантности), а потом полностью разрушается. Таким образом, препарат работает временно. При этом нет риска постоянной генетической модификации клеток пациента, как при использовании генетически модифицированных вирусов. Такое лечение можно повторять по мере необходимости, подстраивая «дозу» и состав под конкретного пациента.

В мире уже есть яркие примеры успеха мРНК-препаратов. Например, Descartes-08 от Cartesian Therapeutics — мРНК-CAR-T против BCMA — показал отличные результаты в клиническом исследовании фазы 2b при миастении гравис и сейчас находится на третьей фазе клинических испытаний. Препарат дает значительное длительное улучшение симптомов при минимальных побочных эффектах и позволяет проводить лечение амбулаторно, без химиотерапии перед введением.

Это настоящий прорыв: на сегодняшний день ни одна другая компания с мРНК-CAR-T не достигла исследования третьей фазы в терапии аутоиммунных заболеваний. Крупные игроки (Moderna, BioNTech, AbbVie через приобретение Capstan Therapeutics за 2,1 млрд долларов в 2025 году) активно инвестируют в мРНК-препараты именно для аутоиммунных заболеваний. Гибкость мРНК-платформы позволяет создавать препараты с самыми разными механизмами действия — от блокады воспаления в кишечнике до индукции толерантности при диабете первого типа.

— Как липидные наночастицы доставляют мРНК-препараты строго в нужные органы (кишечник, поджелудочную железу) и что такое «толерогенная вакцина» против диабета?

— Липидные наночастицы (LNP) — это «доставщики» размером в 100 нанометров, которые защищают мРНК от разрушения и доставляют ее точно по адресу. Для кишечника мы используем специальные составы ионизируемых липидов и фосфолипидов (включая подходы, вдохновленные работами Дэна Пира из Тель-Авивского университета и других ведущих лабораторий), которые обладают естественным тропизмом к эндотелию воспаленного кишечника. LNP можно вводить внутривенно — частицы сами находят цель — или разрабатывать пероральные формы в капсулах для прямого попадания в ЖКТ.

Для поджелудочной железы (островки Лангерганса) мы используем липидные наночастицы, декорированные специфическими лигандами, обеспечивающими направленную доставку в -клетки. Это позволяет мРНК попасть именно туда, где нужно защитить -клетки от аутоиммунной атаки.

«Толерогенная вакцина» — это не обычная прививка, которая усиливает иммунитет, а, наоборот, «прививка толерантности». Иммунологическая толерантность — это когда мы ослабляем действие иммунной системы против своих собственных антигенов и обучаем ее не замечать их, переставая атаковать здоровые ткани организма. В толерогенной вакцине мРНК кодирует релевантные аутоантигены и доставляется в антигенпрезентирующие клетки. Вместо того чтобы запускать иммунный ответ, она стимулирует регуляторные T-клетки (Treg), которые и будут останавливать аутореактивные Т-клетки.

— В чем уникальность создаваемой платформы «двойных CAR-CAAR-клеток» и какую проблему она решает?

— Наша платформа — это первое в мире сочетание двух технологий в одной in vivo мРНК-платформе. Она состоит из обычного CAR (например, против CD19) и CAAR, который точно распознает аутореактивные B-клетки. Мы не просто истребляем все B-клетки в организме, как при традиционных классических CAR-T, а избирательно уничтожаем именно те клоны B-лимфоцитов, которые вызывают болезнь. Это решает главную проблему современных препаратов для лечения аутоиммунных заболеваний — отсутствие баланса между эффективностью и безопасностью.

Обычные CAR-T дают глубокую деплецию B-клеток и ремиссию, но ценой иммунодефицита. CAAR-T от Cabaletta Bio (DSG3-CAART, MuSK-CAART) уже показывают, что можно прицельно воздействовать на аутореактивные клоны B-клеток, но их пока делают ex vivo, что дорого и сложно. Наша технология с мРНК и LNP позволяет генерировать такие «умные» клетки прямо в организме пациента, что, мы надеемся, будет быстрее, дешевле и без сложной логистики. В итоге мы надеемся получить максимальную эффективность при минимальных побочных эффектах.

— На какой стадии находится проект сейчас и какие уже получены первые положительные результаты?

— Проект официально стартовал в марте 2026 года. Он получил поддержку в рамках госпрограммы научно-технологического развития федеральной территории «Сириус». Но команда исследователей Научного центра трансляционной медицины научно-технологического университета «Сириус» полтора года вела предварительную работу по мРНК-CAR-технологиям. За довольно короткое для таких проектов время уже отработана мышиная модель воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), сейчас идет отработка мышиных моделей сахарного диабета первого типа. Сделан дизайн генетических конструкций для CAR-CAAR-платформы, получен и тестируется декорирующий агент для доставки ЛНЧ в поджелудочную железу, приоритизированы составы LNP для таргетирования кишечника. Идут работы по дизайну мРНК-блокаторов провоспалительных цитокинов, молекул защиты -клеток и толерогенной вакцины.

Первые результаты обнадеживают: in vitro- и пилотные in vivo-эксперименты подтверждают эффективность доставки мРНК. Это дает уверенность, что к концу первого года мы выйдем на первичные доклинические данные по всем четырем аутоиммунным заболеваниям (ВП, МГ, ВЗК и СД1).

— Почему для лечения болезни Крона используется доставка мРНК-коктейля непосредственно в кишечник, а не системное введение и как это поможет восстановить иммунный баланс?

— При ВЗК (болезнь Крона и язвенный колит) воспаление локализовано именно в стенке кишечника. Системное введение лекарств может «разбавлять» эффект по всему организму, вызывая ненужные побочные эффекты и снижая концентрацию препарата там, где он действительно нужен. Мы доставляем мРНК-коктейль (блокаторы ключевых провоспалительных факторов и толерогенные цитокины) целенаправленно в эндотелий и клетки кишечника с помощью специально подобранных LNP. Частицы вводятся в кровь, но их состав «настроен» именно на доставку в кишечник — это похоже на доставку курьером по точному адресу.

В результате мРНК попадает в нужные клетки, те начинают производить терапевтические белки локально. Происходит синергетическая блокада сразу нескольких провоспалительных путей прямо в очаге воспаления, без необходимости общей иммуносупрессии. Это позволяет не только снять воспаление, но и восстановить иммунный баланс, то есть уменьшить агрессивное поведение эффекторных Т-клеток и усилить работу регуляторных. Если внутривенный таргетинг окажется недостаточно эффективным, у нас уже прорабатываются резервные варианты — пероральные капсулы и инкапсулированные формы для прямого введения ЛНЧ через ЖКТ.

— Для каких конкретных заболеваний создаются препараты и сколько пациентов в России потенциально получат новое лечение?

— Мы разрабатываем препараты сразу для четырех тяжелых аутоиммунных заболеваний, где существующие методы часто не дают стойкой ремиссии: вульгарная пузырчатка (ВП), миастения гравис (МГ), воспалительные заболевания кишечника (ВЗК — болезнь Крона и язвенный колит) и сахарный диабет первого типа (СД1).

В России общее число пациентов с тяжелыми аутоиммунными заболеваниями превышает 3,5 млн человек (около 2% населения), и эта цифра растет. Только СД1 — около 300 тыс. пациентов, которые пожизненно зависят от инсулина. ВЗК — примерно 170 тыс. человек, причем заболеваемость в крупных городах растет на 40% в год за последние годы. Миастения гравис и вульгарная пузырчатка — это более редкие, но крайне тяжелые заболевания, где пациенты часто становятся инвалидами, несмотря на лечение существующими препаратами.

Новое лечение, разрабатываемое нами, потенциально может кардинально изменить жизнь сотен тысяч россиян: дать им шанс на долгосрочную ремиссию или даже излечение без пожизненной иммуносупрессии.

Мария Грибова