Таргет без вреда

Химики Уральского федерального университета синтезировали вещества, которые могут стать лекарствами нового поколения (более безопасными и целенаправленными) в борьбе с онкологическими заболеваниями. Новые соединения избирательно воздействуют на определенные типы опухолевых клеток и работают по принципу подавления деления клеток, а не их немедленного уничтожения.

Выйти из полноэкранного режима

Развернуть на весь экран

Описание новых соединений и результаты первых исследований опубликованы в журнале ChemMedChem. Работу поддержало Минобрнауки России (госконтракт №FEUZ2023-0021).

«С помощью оригинального метода синтеза мы создали новое семейство химических соединений. Большинство полученных соединений подавляют рост опухолевых клеток, но многие из них токсичны и в отношении здоровых клеток. Тем не менее два соединения продемонстрировали селективную активность и воздействовали только на опухолевые клетки — рака мочевого пузыря и глиобластомы»,— рассказывает соавтор работы, доцент центра химико-фармацевтических технологий УрФУ Константин Саватеев.

Новые вещества химики УрФУ проверили на клетках глиобластомы (рак мозга), рака мочевого пузыря, рака легких и на здоровых клетках почки человека, а также провели молекулярный докинг синтезированных молекул. Исследование на клетках показало, что одно из соединений не убивает опухоль сразу, как классические химиотерапевтические препараты, а останавливает деление опухолевых клеток (оказывает цитостатический эффект), практически «замораживает» опухоль, не давая ей расти.

Компьютерное моделирование помогло определить мишень, на которую воздействует вещество.

«Мы полагаем, что вероятной мишенью для новых соединений является белок CDK2 (циклинзависимая киназа-2), который играет ключевую роль в делении клеток. Его блокировка и объясняет цитостатический эффект. А синтез вещества, нацеленного на CDK2, открывает возможности для создания препаратов нового поколения»,— добавляет Константин Саватеев.

Создание новых безопасных противоопухолевых препаратов — актуальная задача, поясняют химики. Во-первых, злокачественные новообразования на сегодня являются второй по распространенности причиной смертности в мире после сердечно-сосудистых заболеваний. Во-вторых, опухоли адаптируются к существующим препаратам (многие из которых крайне токсичны для здоровых клеток) и со временем вырабатывают резистентность.

«Одна из проблем лечения онкологических заболеваний заключается в том, что классическая химиотерапия борется со всеми быстроделящимися клетками, в том числе здоровыми, и вызывает серьезные побочные эффекты: выпадение волос, тошноту, угнетение иммунитета. Кроме того, опухолевые клетки развивают устойчивость к препаратам, что приводит к рецидивам и прогрессированию болезни. Поэтому во всем мире ведется активный поиск новых веществ, которые, с одной стороны, будут эффективны в отношении заболевания, а с другой — не наносят вред здоровым клеткам»,— уточняет Константин Саватеев.

Как поясняют ученые, сегодня большинство одобренных к использованию новых таргетных препаратов (за последние годы их было около десятка) — это низкомолекулярные соединения с гетероциклической структурой. Это означает, что молекулы препарата значительно меньше по размеру, чем, к примеру, молекулы белков или нуклеиновых кислот, на которые можно воздействовать при лечении заболеваний. Над созданием таких препаратов и работают химики УрФУ.

По оценкам исследователей, при условии успешных испытаний препарат на основе нового соединения может появиться на российском рынке через семь—десять лет.

Доцент центра химико-фармацевтических технологий УрФУ Константин Саватеев ответил на вопросы «Ъ-Науки»

— В чем новизна химического метода синтеза, позволившего создать новое семейство потенциальных противоопухолевых соединений?

— Новизна химической составляющей статьи заключается в создании нового типа азолопиримидинов, содержащих нитрильную группу, как важный структурный элемент. Выбранный нами метод синтеза отличается от существующих тем, что мы изначально подбираем правильные «строительные блоки» для получения целевой циклической системы, тогда как в других исследованиях сначала получают гетероцикл, а затем его модифицируют, что требует жестких условий процесса (высокой температуры, больших количеств реагентов).

— Как именно достигается эффект «заморозки» опухоли и в чем его преимущество перед уничтожением клеток? Не создает ли такой подход риск «спящих» метастазов?

— На данном этапе исследований преждевременно говорить о влиянии на целую опухоль — это дело будущих экспериментов на лабораторных животных. Сейчас мы обнаружили, что наши вещества замедляют деление изолированных опухолевых клеток, вероятно, посредством ингибирования циклинзависимой киназы-2, что подтверждается корреляцией между экспериментальными данными и компьютерным расчетом. Борьба же с онкологическими заболеваниями состоит в том, чтобы опухоль не росла, соответственно, эффективным является и эффект «заморозки», и явное уничтожение опухолевых клеток.

— Чем новые соединения принципиально отличаются от уже существующих таргетных препаратов, особенно в аспекте селективности?

— Каждый тип злокачественных новообразований требует индивидуальных методов таргетной терапии (то есть терапии, которая будет действовать только на опухолевые клетки, но не затрагивать здоровые). На сегодня соответствующий арсенал крайне ограничен, в случае некоторых опухолей химиотерапия или отсутствует, или имеет ограниченную эффективность, именно поэтому онкологические заболевания являются второй по распространенности причиной смертности в мире. Исходя из этого медицинские химики по всему миру заняты поиском новых малых молекул, которые могут стать кандидатами в лекарственные средства для лечения различных типов злокачественных новообразований.

— Когда можно ожидать неопровержимых доказательств снижения системной токсичности по сравнению с классической химиотерапией?

— Первичные данные уже имеются: мы исследовали действие полученных соединений на клетки почки эмбриона человека и показали, что наиболее перспективные гетероциклы не влияют на их пролиферативную активность. Однако токсичность лекарства может быть обусловлена достаточно широким кругом причин, и исследование токсичности и безопасности — это продолжительная стадия доклинических и клинических испытаний, то есть опытов на лабораторных животных и человеке.

— Рассматривается ли применение этих соединений в комбинации с другими методами (иммунотерапией, лучевой терапией)?

— Действительно, зачастую лечение онкологических заболеваний может представлять собой комбинацию различных методов, в том числе и химиотерапию. В некоторых случаях полученные молекулы могут усиливать токсический эффект в отношении опухолевых клеток уже известных препаратов. В данном исследовании об этом говорить преждевременно, однако другие соединения, которые разрабатывает наша исследовательская группа, как раз действуют по принципу адъювантов, то есть усиливают эффект других типов воздействия на опухолевые клетки.

— На какие еще типы опухолей планируется направить исследования и есть ли программа расширенного скрининга?

— Работы выполнялись целиком в Уральском федеральном университете, поскольку не так давно у нас появилась лаборатория первичного биоскрининга, клеточных и генных технологий, что существенно ускоряет процесс исследований и разработок. Лаборатория обладает коллекцией из пары дюжин различных опухолевых клеток.

С одной стороны, у нас в планах исследовать влияние полученных соединений на все типы клеток, однако это довольно затратный с материальной точки зрения процесс. С другой стороны, с помощью методов компьютерного моделирования мы можем предсказать, в отношении какого именно типа опухолевых клеток исследования наиболее перспективны. Помимо опубликованных в данной работе результатов значительного прогресса мы добились в разработке молекул, которые обладают цитотоксичностью в отношении клеток гепатоцеллюлярной карциномы (первичная злокачественная опухоль печени).

— Какие главные научные и регуляторные барьеры предстоит преодолеть на пути от соединения к лекарству?

— Широко известно, что вывод оригинального лекарственного средства на рынок сейчас — это семь—десять лет и около 100 млрд руб. капиталовложений. Наши исследования — это скорее фундамент и первые шаги такой работы. Сейчас мы обнаружили семейство соединений, которое представляет перспективную точку для дальнейшего движения, доказали, что некоторые молекулы этой серии обладают противоопухолевым потенциалом. Однако для создания лекарственных средств необходим синтез дополнительного числа молекул из данной серии, оценка их действия на опухолевые клетки. В идеале нам хотелось бы обнаружить молекулу, которая на два-три порядка более эффективна, чем текущие соединения, тогда можно будет говорить о проведении экспериментов на лабораторных животных для оценки противоопухолевого действия.

Подготовлено при поддержке Минобрнауки