Двойной удар
Российские ученые синтезировали уникальные соединения для борьбы с раком и опасными инфекциями
Исследователи из Института органической и физической химии им. А. Е. Арбузова (Казанский научный центр РАН) совершили прорыв в медицинской химии. Им удалось создать новый класс химических соединений, которые демонстрируют мощную одновременную активность против различных типов раковых клеток и опасных бактерий, включая устойчивые к антибиотикам штаммы. Работа основана на модификации фундаментальных «кирпичиков» жизни — нуклеиновых оснований.
Фото: Дмитрий Лебедев, Коммерсантъ
Фото: Дмитрий Лебедев, Коммерсантъ
Вдохновением для ученых послужили природные соединения, содержащие ацетиленовые (тройные) углерод-углеродные связи. Такие вещества, которые встречаются в морских губках, грибах и растениях, давно известны своей биологической активностью, включая противоопухолевую и противовирусную. Однако в природе их количество ничтожно мало.
Химики взяли за основу природные нуклеиновые основания — урацил и тимин, которые сами по себе не токсичны для опухолей. Ключевой идеей стало присоединение к ним ацетиленового фрагмента. Это превратило безобидные молекулы в эффективные «боеголовки».
Точный удар по митохондриям раковых клеток
Чтобы направить эти «боеголовки» точно в цель, ученые использовали умную систему доставки. Они присоединили к модифицированным нуклеотидам липофильный трифенилфосфониевый (ТФФ) катион через специальный «мостик». Раковые клетки в отличие от здоровых имеют сильно гиперполяризованные митохондриальные мембраны. Катион ТФФ действует как наводчик, заставляя всю конструкцию накапливаться именно в митохондриях опухолевых клеток.
Впечатляющие результаты: селективность и эффективность
Лабораторные испытания на панели из девяти линий человеческих раковых клеток (включая карциному простаты PC-3, рак молочной железы MCF-7 и другие) показали исключительную эффективность новых конъюгатов.
Новые соединения демонстрируют высокую токсичность для опухолей: значения IC, то есть концентрации, подавляющей рост 50% клеток, составили от 0,1 до 7,3 мкм. Этот показатель сопоставим с лучшими современными химиотерапевтическими агентами. При этом молекулы обладают рекордной селективностью: их индекс селективности, показывающий, во сколько раз соединение опаснее для раковых клеток, чем для здоровых, в сотни раз превышает аналогичный параметр широко применяемого препарата доксорубицин. Это открывает потенциал для терапии с минимальным ущербом для здоровых тканей. Механизм действия соединений был доказан учеными: они запускают в раковых клетках программируемую гибель (апоптоз) через митохондриальный путь. Этот процесс включает снижение мембранного потенциала, индукцию окислительного стресса и активацию каспаз.
Борьба с биопленками и супербактериями
Неожиданно и крайне важно, что эти же соединения проявили мощную антибактериальную активность. Они эффективно подавляют рост грамположительных бактерий, включая Staphylococcus aureus (в том числе смертельно опасного метициллин-резистентного штамма MRSA), Bacillus cereus и Enterococcus faecalis, с минимальной подавляющей концентрацией (МИК) всего 0,2–0,9 мкм. Самый значимый результат заключается в их способности на 80–100% ингибировать образование биопленок S. aureus и разрушать уже существующие. Это критично, поскольку биопленки — это сообщества бактерий, защищенные матриксом, которые являются главной причиной хронических инфекций и устойчивости к антибиотикам. Более того, некоторые из бикатионных соединений также продемонстрировали активность против патогенного грибка Candida albicans.
Значение открытия и перспективы
Разработка казанских химиков открывает путь к созданию принципиально новых классов лекарств. Прежде всего высокоселективные препараты на основе таких конъюгатов могут стать основой для таргетной терапии рака с меньшими побочными эффектами. В борьбе с инфекциями эта работа критически важна для создания антибиотиков нового поколения, способных подавлять MRSA и разрушать биопленки в эпоху нарастающей антимикробной резистентности. Кроме того, «двойная» активность делает эти молекулы уникальными кандидатами для комбинированной терапии, например при лечении онкологических пациентов с сопутствующими инфекционными осложнениями, часто возникающими на фоне сниженного иммунитета.
Работа, поддержанная грантом Министерства науки и высшего образования РФ, переходит на следующий этап — доклинические исследования на животных, где будет изучена безопасность и эффективность наиболее перспективных кандидатов in vivo. Подробнее об исследовании можно прочесть в журналах Journal of Antibiotics (Q2, WoS), Medicinal Chemistry Research (Q3, WoS) и Bioorganic Chemistry (Q1, WoS).
Ольга Андреева, кандидат химических наук, старший научный сотрудник лаборатории фосфорсодержащих аналогов природных соединений ИОФХ имени Арбузова ФИЦ «Казанский научный центр РАН», ответила на вопросы «Ъ-Науки».
— Вы изначально рассчитывали получить соединение с двойным действием против рака и бактерий или это оказалось неожиданным, но счастливым открытием?
— Целью нашей работы является создание новых высокоэффективных терапевтических агентов. У полученных неизвестных ранее соединений проверяется как цитотоксичность в отношении раковых клеток человека, так и антимикробная активность. Оба вида активности у одной молекулы встречаются нечасто, и это бывает трудно предсказать.
— Что важнее для потенциального лекарства — высокая токсичность для опухолей или его безопасность для здоровых клеток?
— Безопасность является обязательным и необходимым условием для потенциального лекарства.
— Какое соединение из синтезированных вы считаете самым перспективным?
— Нами выявлены несколько самых эффективных соединений. Следующий шаг — сделать их действие более прицельными, то есть усилить воздействие на болезнь, минимизировав вред для организма. Только после этого можно будет двигаться дальше к созданию лекарства.