Генетический компас при лимфоме
Как мутации в гене CREBBP помогают предсказать болезнь
Сотрудники НМИЦ гематологии Минздрава России обнаружили, что точечные мутации в части белка CREBB могут предсказывать агрессивность фолликулярной лимфомы. Это один из самых распространенных видов рака лимфатической системы.
Молекулярная модель эндонуклеазы рестрикции (желтого цвета), связанной с молекулой ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоты)
Фото: Getty Images
Молекулярная модель эндонуклеазы рестрикции (желтого цвета), связанной с молекулой ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоты)
Фото: Getty Images
Статья «Миссенс-мутации в KAT-домене гена CREBBP у пациентов с фолликулярной лимфомой: значение для дифференциальной диагностики и прогноза» опубликована в международном рецензируемом журнале с открытым доступом International Journal of Molecular Sciences. Исследование ученых НМИЦ гематологии Минздрава России раскрывает новые возможности для персонализированного подхода к лечению.
Авторы представили результаты исследования по поиску клинически значимых генетических изменений, необходимых для персонализированной оценки риска и выбора лечения.
Фолликулярная лимфома — один из наиболее распространенных видов неходжкинских лимфом. Опухоль характеризуется широким спектром клинических проявлений: от вялотекущих форм до ранней трансформации и прогрессирования с неблагоприятным прогнозом. При этом типе лимфомы часто мутирует ген CREBBP, причем изменения происходят на уровне самых ранних клеток—предшественников опухоли.
У большинства пациентов с фолликулярной лимфомой диагноз ставится на поздней стадии (третья-четвертая), и лишь у небольшого процента пациентов (10–15%) наблюдается локализованная форма заболевания. В 45–65% случаев пациентов с первой-второй стадией фолликулярной лимфомы можно успешно вылечить с помощью локальных вмешательств. Поздняя стадия заболевания характеризуется множественными рецидивами и считается неизлечимой. Примерно у 20% пациентов с поздней стадией после терапии первой линии развивается атипично ранний рецидив в течение 24 месяцев после начала лечения. До недавнего времени считалось, что неблагоприятный прогноз характерен для всей группы пациентов, у которых наблюдался ранний рецидив заболевания. Однако исследования показали, что группа с ранним прогрессированием фолликулярной лимфомы неоднородна: пациенты с прогрессированием в течение первых 12 месяцев (POD12) и пациенты с рецидивами и гистологической трансформацией в течение 24 месяцев (POD24) относятся к группе сверхвысокого риска.
Эти пациенты, как правило, невосприимчивы ко всем методам лечения и имеют неблагоприятный прогноз: смерть часто наступает в течение года после постановки диагноза. С другой стороны, выживаемость пациентов с POD24, у которых не наблюдается прогрессирования или трансформации, существенно не отличается от общей выживаемости пациентов с фолликулярной лимфомой. Поиск прогностических маркеров, которые могут помочь определить риск трансформации POD12 и POD24, является актуальной задачей в современных исследованиях.
Ген CREBBP — это важный ген в организме, который помогает регулировать работу других генов. Он производит белок, участвующий в контроле роста клеток, их развития и даже памяти. Ката-домен (KAT-домен) — это часть белка CREBBP, которая работает как «включатель» для других генов. Она добавляет специальные химические метки (ацетильные группы) к белкам-гистонам, из-за чего гены становятся более активными. Мутация в гене CREBBP может привести к развитию различных серьезных заболеваний. Одним из таких последствий является синдром Рубинштейна—Тейби, для которого характерны значительная задержка в развитии и необычные черты внешности. Кроме того, нарушения в этом гене связывают с повышенным риском возникновения некоторых онкологических заболеваний, в частности лейкемии и лимфом. Также эта мутация может вызывать различные проблемы в функционировании нервной системы и серьезные нарушения памяти. Иными словами, CREBBP — это ген-«регулировщик», а ката-домен — его «инструмент» для включения нужных генов.
В статье продемонстрированы данные молекулярно-генетического анализа образцов, взятых у пациентов с различными стадиями фолликулярной лимфомы, в том числе без транслокации t(14;18), когда не происходит обмена хромосомными фрагментами и переноса онкогена с одной хромосомы на другую. Также была исследована прогностическая значимость мутаций в гене CREBBP в зависимости от выбранного метода лечения: высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток и программ традиционной химиотерапии.
В процессе исследования установлено, что с миссенс-мутацией в KAT-домене CREBBP наблюдалось крайне низкое количество ранних побочных эффектов, связанных с лимфомой, и более высокие показатели долгосрочной выживаемости независимо от выбранного метода лечения. Напротив, у пациентов с фолликулярной лимфомой без миссенс-мутации в KAT-домене или с множественными мутациями в гене CREBBP общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования были ниже, а раннее прогрессирование и гистологическая трансформация наблюдались чаще.
«По сравнению со стандартной терапией у пациентов, перенесших высокодозовую химиотерапию / аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток в группе FL 1—3B (14;18)-положительных пациентов без единой миссенс-мутации в KAT-домене, наблюдались более высокие показатели выживаемости и более низкие показатели трансформации и раннего прогрессирования. Кроме того, среди пациентов с FL 3A—3B (14;18)-отрицательным статусом мы не обнаружили ни одного случая миссенс-мутации в KAT-домене гена CREBBP. Это позволяет предположить, что одна миссенс-мутация в гене CREBBP может быть признаком, отличающим 14;18-положительный ФЛ с благоприятным прогнозом от заболевания с высоким риском. 3A—3B (14;18)-отрицательный ФЛ может представлять собой отдельный вариант с иной биологией и механизмами развития по сравнению с классическим вариантом фолликулярной лимфомы»,— отмечают авторы статьи.
Выявление единичных миссенс-мутаций в KAT-домене гена CREBBP может использоваться в качестве прогностического маркера для пациентов с классической формой семейной лимфомы. Авторы утверждают, что пациенты с фолликулярной лимфомой с (14:18)-положительным статусом без единой миссенс-мутации в KAT-домене могут рассматриваться как кандидаты на интенсивное лечение в первой линии (высокодозная химиотерапия / аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, CAR-T-терапия, биспецифические антитела и т. д.). Авторы уверены, что фолликулярную лимфому с 3A—3B (14:18)-отрицательным статусом можно считать отдельным заболеванием, отличающимся от классического варианта фолликулярной лимфомы как клиническим течением, так и молекулярно-генетическими характеристиками, включая профиль мутаций гена CREBBP.