Мозг под защитой

22 июля — Всемирный день мозга, учрежденный Всемирной федерацией неврологии, чтобы напомнить об опасности заболеваний мозга и популяризировать знания о функционировании нервной системы человека. Болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз — эти и другие нейродегенеративные заболевания остаются одной из главных медицинских проблем современности.

Выйти из полноэкранного режима

Развернуть на весь экран

Но наука не стоит на месте: ученые из Сеченовского университета продолжают исследовать механизмы нейрозащиты, в том числе с помощью белков теплового шока HSP70. Как HSP70 может замедлить нейродегенерацию, какие перспективы открывает его использование и как наука может помочь отодвинуть «возраст зрелости» мозга на десятилетие, рассказал «Ъ-Науке» кандидат медицинских наук, доцент кафедры анатомии и гистологии человека Института клинической медицины им. Н. В. Склифосовского Сеченовского университета Геннадий Пьявченко.

— Какие основные проблемы здоровья мозга, на ваш взгляд, требуют наибольшего внимания общественности и ученых сегодня? Как вы оцениваете текущее состояние нейропротективных стратегий в неврологии, есть ли реальные прорывы в этой области?

— Существует много редких и более распространенных заболеваний нервной системы, с которыми сталкиваются люди по всему миру. Однако с увеличением продолжительности жизни все большее значение приобретает борьба с нейродегенеративными заболеваниями. Одной из ключевых проблем при нейродегенерации остается преждевременное старение и гибель нервных клеток при целом ряде патологий. Это снижает качество жизни в пожилом возрасте, ограничивает продолжительность полноценной трудовой деятельности и ее качество. Нейропротекция — понятие сложное, а с учетом ориентирования отечественного здравоохранения на персонализированный подход в медицине она во многом индивидуальна и зависит от потенциальных рисков у того или иного человека. Нейропротективное направление в неврологии развивается активно, но основные прорывы в развитии нейропротективных стратегий еще впереди, потому что многие молекулярные пути стали понятны только в последние десять лет, а сколько еще предстоит изучить! Все идет к тому, что эти прорывы рано или поздно будут, и вполне вероятно, что использование белков теплового шока для борьбы с накоплением патологических структур в клетках нервной системы может стать одним из таких.

— Ваша команда изучала влияние белков теплового шока HSP70 на состояние мозга при различных патологиях — ишемическом инсульте, нейродегенерации при БАС и других. Почему именно HSP70 стал объектом вашего внимания?

— Семейство белков теплового шока HSP70 — одно из ключевых среди молекулярных шаперонов, веществ, способных правильно маршрутизировать патологические белковые структуры внутри клетки и обеспечивать их своевременное уничтожение. В нервных клетках наиболее значимую роль играют белки HSP70 и HSP90, при этом HSP70 изучены меньше, поэтому мы сосредоточились на их исследовании.

— Чем объясняется нейропротективное действие HSP70? Какие молекулярные механизмы за этим стоят?

— HSP70 участвуют во множестве молекулярных механизмов, напрямую влияющих на выживание нервных клеток. Многие из этих механизмов, вероятно, еще только предстоит открыть, но некоторые уже подробно описаны. Например, все белковые молекулы имеют сложные 3D-структуры, и HSP70 обеспечивают формирование правильной трехмерной геометрии, защищая их от посторонних помех при сворачивании. Это особенно важно, когда еще не вся молекула нового белка «готова», и уже сделанную часть легко испортить. Также HSP70 позволяют быстро пометить испорченные белки специальными молекулярными знаками, с помощью которых клетка отправляет опасный мусор на утилизацию прямо в цитоплазме. Это называется протеасомной деградацией. Если такая деградация невозможна, HSP70 могут при правильном совпадении молекулярных сигналов отправить поврежденные белки на уничтожение внутри лизосом, своего рода мусоросжигательных заводов внутри клетки. Кроме того, HSP70 участвуют в регуляции воспалительных процессов и не дают запустить процессы упорядоченной гибели клетки.

— Вы проводили эксперименты с мышами, в том числе на трансгенных линиях, где у мышей был смоделирован боковой амиотрофический склероз, и выявили гиперэкспрессию HSP70 в структурах лимбической системы. О чем это говорит, на что влияет этот процесс?

— Мы использовали мышей, у которых были искусственно сформированы заведомо высокие уровни HSP70 в клетках, и скрещивали их с мышами, у которых был смоделирован боковой амиотрофический склероз (БАС) — тяжелое заболевание, которым, например, страдал Стивен Хокинг и из-за которого большую часть жизни он был обездвижен. Потомство от такого скрещивания страдало БАС в варианте, связанном с мутациями гена FUS, и имело высокий уровень HSP70. Однако проявления болезни у таких мышей были слабее, и их нейроны, как и они сами, выживали лучше. Нейропротекторные свойства наблюдались не только в структурах лимбической системы, мы также показали это и для коры больших полушарий головного мозга, и для спинного мозга. Значит, на практике большие количества HSP70 «мешают» быстро развиваться FUS-варианту бокового амиотрофического склероза, хотя ранее это наблюдалось только в исследованиях «в пробирке», а не на живых млекопитающих.

— Эксперименты, направленные на изучение роли HSP70, длились несколько лет. Какие ключевые результаты удалось получить за это время? Были ли какие-то неожиданные открытия?

— Ключевой результат — положительное влияние на выживание нейронов и общую продолжительность жизни, оказываемое одновременным присутствием в клетке патологических белков FUS и белков теплового шока HSP70, а именно HSPA1A. Неожиданным стало то, насколько очевидно это заметно в нейронах и как сказывается на продолжительности жизни животных, потому что далеко не всегда теоретические измышления находят подтверждение при опытной проверке. Мы не единственные, кто изучает эту тему в России и за рубежом, но за прошедшие три года наш коллектив сделал в этой сфере очень многое. Отрадно, что многочисленные работы, опубликованные нами за последние три года, вызвали большой интерес и активно цитируются различными научными коллективами в мире. Мы видим востребованность этих результатов и верим, что они приближают это направление к итоговой цели — созданию потенциальных препаратов для нейропротекции.

Выйти из полноэкранного режима

Развернуть на весь экран

— Почему важно изучать именно лимбическую систему? Как она связана с нейродегенерацией и поведением?

— Лимбическая система — общее название для расположенных в разных частях головного мозга структур, управляющих, выражаясь попросту, эмоциями. Как я уже говорил, выявленные нами изменения не ограничены только лимбической системой. Однако именно ее изучать имеет смысл, поскольку именно с работой нейронов в лимбической системе связано и течение многих нейродегенеративных, обычно возрастных, патологий нервной системы, и многих психических расстройств — например, депрессивных и маниакальных, актуальность борьбы с которыми тоже, к сожалению, не снижается.

— Вы уже опубликовали данные о безопасности введения рекомбинантного HSP70 у мышей. Есть ли предпосылки для клинического применения этого подхода при нейродегенеративных заболеваниях? Можно ли говорить о возможности создания препаратов на основе HSP70? Какие трудности стоят на пути от модели к клинике?

— Мы действительно изучали, какие изменения может вызвать повышенный уровень HSP70 сам по себе, прежде чем применять его у животных с моделями патологий — например, бокового амиотрофического склероза. Мы исследовали, какие эффекты имеет смысл учесть, и пришли к выводу, что явных структурных изменений в организме при повышении содержания HSP70 не происходит. На пути внедрения HSP70 в клиническую практику стоит несколько препятствий. Главное и очевидное — они вовлечены в такое большое количество взаимодействий, что их применение может стать в некоторых случаях своего рода разрубанием гордиева узла вместо аккуратного развязывания. Например, при раке опухоль может «использовать» способность HSP70 защищать от клеточной смерти, и тогда это номинально полезное свойство может оказаться опасным. Задача состоит в том, чтобы найти подход к активации нужных эффектов HSP70, минимизируя нежелательные.

— Какие заболевания или состояния могут быть потенциальными целями для терапии с использованием HSP70? Ишемический инсульт? Травмы головного мозга? Что-то еще?

— Практически любые состояния, связанные с появлением в клетке неправильно сформированных белков. Это особенно актуально для долгоживущих клеток. Если клетки быстро обновляются (например, в слизистой кишечника или коже), то организму проще их заменить. Но применительно к некоторым органам, особенно к сердцу и мозгу, так не получается. Сердце нельзя на секунду остановить, чтобы встроить в него новые клетки, а мозг тем более. Кроме того, каждый нейрон становится уникальным, встраиваясь в нейронные сети. Это как нанять стажера на место опытного специалиста — его долго нужно обучать, даже если он перспективный. Клетки же не могут передавать опыт друг другу, как это делают люди. Поэтому такие клетки, как нейроны или клетки сердечной мышцы, так важно сохранять.

— Если представить себе ситуацию через десять лет, какие изменения в понимании нейродегенеративных заболеваний произойдут, если развитие будет идти по намеченному вами пути?

— Хотелось бы надеяться, что те исследования, которые идут сейчас и у нас в стране, и за рубежом, найдут практические способы отодвинуть возраст продуктивной зрелости на десяток лет. Медицина в этом направлении активно развивается, и результаты этой работы будут видны на практике — в этом нет сомнений.

Подготовлено при поддержке Сеченовского университета