Вирусы — совсем не обязательно наши враги. С их помощью можно научиться останавливать эпидемии и лечить самые страшные болезни. Они необходимы нам, чтобы выработать иммунитет. Без них, возможно, вообще не было бы жизни. Как мы можем научиться извлекать максимальную пользу из этого соседства, рассуждает Петр Чумаков, главный научный сотрудник Института молекулярной биологии им. В. А. Энгельгардта, заведующий лабораторией пролиферации клеток, доктор биологических наук, член-корреспондент РАН.
Молекулярный биолог Петр Чумаков
Фото: Андрей Афанасьев
Молекулярный биолог Петр Чумаков
Фото: Андрей Афанасьев
— Петр Михайлович, в последнее время люди очень боятся вирусов, воспринимая их как злейших врагов человечества. Но так ли это на самом деле?
— Вирусы представляют собой такое же царство, как животные и растения. Оно очень разнообразно. Даже источники хранения информации там разные — есть, например, ДНК-вирусы, которые кодируются двумя цепями ДНК, есть РНК-вирусы. Представители этого царства отличаются друг от друга как небо и земля. Все, что мы знаем о вирусах в первые годы после их обнаружения, связано в основном с болезнями, поэтому и наши представления о них часто оказываются однобокими. В связи с тем что вирусные болезни с трудом поддаются лечению, скорее только профилактике, они представляются еще более зловещими, ведь у нас нет специфических способов лечения вирусных инфекций. Мы лечим только ее последствия, когда появились поражения, вызванные этой болезнью.
Но все это искаженная картина. Сейчас, когда стали развиваться различные генетические методы, мы начали исследовать вирусы не по признакам поражения человека, животного или растения, а путем их вылавливания из живой природы, например из обычной родниковой воды. Из разных природных источников можно выявить любой генетический материал путем его прямого секвенирования — детального анализа фрагментов нуклеиновых кислот. Это так называемый метагеномный анализ. Таким путем было обнаружено, что количество вирусов неизмеримо больше, чем то, что мы знаем. Основные вирусы, которые таким образом выявляются, принадлежат к неболезнетворным, безвредным для нас паразитам, которые существуют одновременно с нами, не представляя никакого вреда.
Стратегия любого вируса, который давно уже паразитирует на определенном хозяине,— не вызвать болезнь, не убить, а сосуществовать незаметно в равновесии с ним.
— Однако многие вирусы, как мы знаем, не хотят придерживаться такой стратегии и регулярно убивают заметную часть человечества. Так возникают эпидемии и пандемии.
— Это говорит о том, что те вирусные болезни, которые у нас есть, возникли и внедрились в человеческую популяцию относительно недавно. Они еще не находятся в равновесии с человеческой популяцией. Этот факт очень хорошо иллюстрируется тем, что мы сейчас наблюдаем с новой коронавирусной инфекцией. Мы можем проследить все теоретические предсказания о том, как должен вести себя вирус в процессе своей эволюции. Происходит постепенная аттенуация, или ослабление вируса, снижение его патогенных свойств.
Здесь важно остановиться на том, что представляют собой хозяева этого вируса — летучие мыши. Они живут огромными колониями, где плотность так высока, что даже повышается температура в занимаемом ими помещении. В таких условиях вирус распространяется очень интенсивно. Если бы летучие мыши не выработали каких-то неспецифических противовирусных механизмов, то они не смогли бы существовать. Поэтому у них целый ряд генов отвечает за устойчивость к вирусам. Те вирусы, которые находятся в равновесии с ними, приводят к бессимптомной инфекции. Таков и коронавирус у летучих мышей.
В то же время вирусы тоже приспосабливаются к своему хозяину. Коль скоро этот вирус смог заражать летучих мышей, он должен быть вооружен очень мощными механизмами противодействия противовирусному иммунитету. Целый ряд генов коронавируса имеет свойство связываться с определенными белками — компонентами этой противовирусной иммунной системы — и преодолевать их. В результате он может размножаться даже на организме, имеющем сильную противовирусную систему. Такой вирус особенно опасен для других организмов, которые не обладают столь сильной иммунной системой.
— Именно поэтому он оказался особо опасен для человека?
— Да, по каким-то причинам этот вирус вдруг научился заражать человека. Как это произошло, мы не знаем. Но мы знаем, как он эволюционировал. Поначалу он был немножко неуклюжим, потому что форма его белка, соединенного с рецептором человека, не совсем адекватна той форме, при которой он привык цепляться к организму. Поэтому поначалу коэффициент его распространения был довольно низкий. Идет притирка вируса к человеческой популяции, когда он учится внедряться в нее все более эффективно. Это происходит путем приобретения ряда мутаций в поверхностном S-белке, в результате которых он становится комплементарен этому рецептору.
Еще одно изменение, которое с ним происходит,— это приспособление к биосинтетическому аппарату человека. Различные организмы обладают немного отличающимся генетическим кодом. Каждая аминокислота белка кодируется в ДНК или РНК несколькими альтернативными триплетами, и в разных организмах частоты этих триплетов различаются. То, что оптимально для летучей мыши, неоптимально для человека. Поэтому на первом этапе идет накопление спонтанных мутаций, которые перекодируют геном под человека, и в результате такой вирус начинает размножаться более интенсивно, когда увеличивается не только его заразность, но и патогенность, вирусная нагрузка повышается и повреждения, которые он способен нанести, возрастают. Этот процесс мы наблюдали на примере дельта-штамма.
Сейчас мы наблюдаем процесс адаптации в человеческой популяции, когда вирус учится находиться в равновесии со своим хозяином.
В результате спонтанных мутаций активность вирусных генов, преодолевающих противовирусную защиту, постепенно снижается, хотя вирус по-прежнему эффективно заражает клетки человека, но его патогенность постепенно ослабевает. Так он превращается в более или менее безобидный вирус, способный заражать человека, но не приносящий ему ощутимого вреда.
— И чем все это закончится?
— В идеале он превратится в обычный сезонный коронавирус, какие уже давно циркулируют в популяции и отвечают за 15% всех сезонных респираторных заболеваний. Очень часто они никак не проявляются и человек даже не знает, что болеет. Думаю, что SARS-Cov-2 со временем превратится в такой безобидный коронавирус человека.
— Как думаете, как скоро это произойдет?
— Обычно такие вещи происходят достаточно медленно, поэтому было большим удивлением обнаружить, что штамм «омикрон», высоко заразный и довольно безобидный на прежнем фоне, образовался так быстро. Как это произошло — не понятно.
Доминирующая теория естественного происхождения — что вирус попал к иммунодефицитному человеку, надолго задержался в его организме, там мутировал и стал таким, каким мог бы стать лишь через несколько лет, пройдя всю цепочку заражений между разными людьми.
Другая гипотеза — что он каким-то образом эволюционировал в мышиной популяции, третья — что это произошло в виварии, где кто-то делал живую вакцину, и она затем распространилась в популяции.
— А такое возможно?
— Надо сказать, что живые вакцины так и делают. Их пассируют на животных, которые не обладают сильным противовирусным иммунитетом. Таким образом, происходит ослабление патогенных свойств вируса — аттенуация — и получается живая вакцина, которую можно применять, для того чтобы проиммунизировать население, защитив его от той или иной инфекции. Живые вакцины вроде противокоревой или полиомиелитной хороши именно для того, чтобы подавить пандемию. Они меньше подходят, когда вы хотите в плановом порядке провести профилактику вспышки той или иной инфекции, но при этом надо помнить: большинство людей перенесут такую вакцинацию хорошо, но у кого-то могут возникнуть осложнения. В случае, когда уже свирепствует пандемия, а специфической вакцины еще нет, они тоже вполне годятся. В этом случае можно не обращать внимания на антипрививочников. Мы вакцинируем небольшой процент людей, и дальше вакцинный вирус сам распространяется в популяции, вызывая бессимптомную инфекцию и формируя коллективный иммунитет, достаточный для того, чтобы остановить пандемию.
— Значит, «омикрон» — это живая вакцина?
— Не совсем так. Правильнее сказать, что он вызывает эффект живой вакцины, когда штамм становится менее губительным для человечества. Хотя, конечно, многие будут болеть, некоторые — умирать, поэтому совершенно неуместно предположение о том, что вакцинация уже не нужна.
— Петр Михайлович, есть гипотеза, что именно вирусам мы обязаны возникновением жизни, говорят также, что они являются важным регулятором численности вида… Словом, им отводится важнейшая роль в истории биосферы нашей планеты. Но есть ли от них какая-то явная польза?
— Поскольку человечество постоянно живет в окружении вирусов, было бы странно, если бы мы не приспособили это свойство для своего блага. Так и вышло. Примеров, когда вирусы могут оказывать положительный эффект, немало.
Вот один из них. У маленьких детей в кишечнике обитают энтеровирусы. Это большое семейство, обычно не вызывающее болезненных проявлений. С возрастом они уходят из кишечника. Для чего они нужны? Установлено, что они тренируют неспецифический иммунитет, противовирусный в том числе.
Находясь в кишечнике, они за счет интерференции препятствуют заражению болезнетворными вирусами. Маленькие дети лишены специфического иммунитета и фактически обезоружены перед многими вирусами, а такой нежный возраст требует зашиты. Эту неспецифическую защиту энтеровирусы и обеспечивают, постепенно приучая организм к столкновению с вирусами. Каждая такая встреча приводит к иммунизации, и в результате ребенок приобретает некий репертуар противовирусных антител, которые обеспечат ему необходимую защиту.
Механизм такой противовирусной защиты сейчас изучается. Это новая область в науке, и те возможности, которые сейчас дают биотехнологии, позволяют изучать этот феномен на молекулярно-генетическом уровне. Выясняется, что в основе этого явления лежат эпигенетические механизмы, когда в геноме человека возникают некие пометки на ДНК, усиливающие работу генов, отвечающих за противодействие вирусам. Это явление можно будет использовать для неспецифической профилактики вирусных инфекций.
— А можно ли научиться с помощью вирусов останавливать эпидемии?
— Да, можно останавливать эпидемии, применяя природные непатогенные вирусы, которые обладают способностью мощно индуцировать интерферон. Это противовирусный белок, который выделяет зараженная клетка, сталкиваясь с вирусом. Он распространяется по организму с кровотоком, препятствуя заражению, сообщаясь со всеми клетками организма и предупреждая их об опасности. В результате происходит перестройка свойств клеток: они становятся неспособными заражаться и погибать под действием инфекции. Этот механизм практически останавливает репликацию вируса.
То же самое можно сделать, если направленно ввести такой вирус перед угрозой заражения, когда идет волна инфекции. Это будет кратковременная защита — на месяц или два, но тем не менее это значительно снизит вероятность заражения, что особенно важно в том случае, когда мы не знаем, с каким именно вирусом нам предстоит столкнуться. В наше время, когда возникает реальная угроза появления искусственных патогенов, такая возможность особенно важна.
— Петр Михайлович, знаю, что вы много лет занимаетесь онколитическими вирусами, с помощью которых можно лечить рак. На какой стадии сейчас находятся ваши исследования?
— Мы завершили доклинические исследования и готовы приступить к клиническим. Сейчас важно найти для этого финансирование. Конечно, дело движется удручающе медленно, ведь речь идет о возможности спасения многих жизней. Но я уверен, что такие препараты скоро появятся, в том числе у нас. Это неизбежный путь для российской и мировой медицины.
— Почему так?
— Ни для кого не секрет, что сейчас онкологическая наука зашла в тупик. В мире постоянно увеличивается количество таргетных и химиотерапевтических препаратов, которые действуют на определенные разновидности раковых клеток. Но раковая клетка настолько пластична, что всегда найдет возможность вывернуться. В том случае, если началось метастазирование, это только вопрос времени.
— А почему в случае онколитической терапии у раковой клетки меньше шансов?
— Именно потому, что мы используем естественный механизм уничтожения раковой клетки. Если бы все мутации, которые претерпевают наши клетки, не сопровождались защитными механизмами, мы бы не прожили и нескольких месяцев. У человека и животных существуют мощные механизмы противораковой защиты, и они действуют на нескольких уровнях.
Первый уровень — внутриклеточный, когда в клетке возникает сбой и она совершает самоубийство. Второй — это уничтожение уже появившихся раковых клеток, когда система иммунных клеток при выявлении определенных неполадок подвергает «бракованную» клетку условному расстрелу. Третий — когда иммунная система выявляет новые антигены раковых клеток и вырабатывает против них иммунный ответ, уничтожая раковые клетки цитотоксическими Т-лимфоцитами.
Вся эта система защиты дает сбой, когда в результате определенных нарушений формируется скопление раковых клеток, которые начинают себя защищать от атак иммунной системы. Сейчас существует множество иммунобиологических препаратов, направленных на восстановление противоопухолевой защиты. Но такое лечение тоже зачастую оказывается неэффективным, поскольку не задействует все противоопухолевые механизмы одновременно.
При использовании онколитических вирусов речь идет о новом типе биологической терапии, когда в борьбе с раковыми клетками задействованы все ветви иммунитета. Важно, что это не токсично и практически не вызывает побочных явлений.
Лечение вирусами зачастую крайне эффективно и позволяет исключить рецидивы. Мы можем также искусственно вставлять в вирусы дополнительные терапевтические модули, которые ускорят лечение и сделают его более эффективным. Поэтому я не преувеличу, если скажу, что такая терапия — это будущее онкологии. Мы должны научиться использовать неспецифическое свойство вирусов для борьбы с раком.
— Как вы думаете, есть ли еще у вирусов какие-то полезные возможности, о которых мы пока не знаем?
— Вполне возможно, в будущем нам откроются и еще какие-то полезные свойства вирусов. В одном я уверен: нельзя сосуществовать столь длительное время так, чтобы кому-то был только вред, а кому-то — одна только польза. Всегда есть и то и другое. Наша задача — минимизировать вред и извлечь из этого соседства как можно больше пользы.