Психобиом: что это такое и с чем его едят

Поиск в фекальных массах, точнее — в населяющих их микробах, действующего начала для лекарств от целого спектра психических расстройств, в том числе аутизма, шизофрении, болезней Паркинсона и Альцгеймера, выглядит, наверное, чересчур экстравагантно, если не сказать иного. Но в последние годы для такого поиска у ученых появились очень веские основания, вполне достаточные и для того, чтобы мировые фармгиганты и венчурные фонды начали финансирование их исследований.

Пробиотики, то есть «апатогенные для человека бактерии, обладающие антагонистической активностью в отношении патогенных и условно патогенных бактерий и обеспечивающие восстановление нормальной микрофлоры в организме» (определение Всемирной организации здравоохранения), давно и широко применяются в продуктах питания, пищевых добавках и лекарственных препаратах (отметим, не всегда обоснованно).

Многие понимают, что «нормальная» микрофлора кишечника — залог не только здорового пищеварения, но и здоровья в целом. Однако слова Гиппократа, что «все болезни начинаются в кишечнике», мало кто склонен расценивать буквально, хотя для этого есть все основания даже априори. Масса всей совокупности населяющих кишечник микроорганизмов (кишечный микробиом) составляет около 2 кг, что больше веса мозга среднего человека — 1,4 кг. Тысячи видов организмов (бактерии, вирусы, грибы, археи) несут до 20 млн генов — в тысячу раз больше, чем у человека.

Такая армия живых существ, находящаяся с нами в очень близких соседских отношениях, не может не оказывать влияния на наш организм. Влияние кишечного микробиома затрагивает практически все системы организма, включая нервную.

О новом классе пробиотиков — психобиотиках — заговорили не так давно. Этот термин стал широко использоваться в научной литературе благодаря работам профессора психиатрии Тимоти Динана и его коллег из Университетского колледжа Корка (Ирландия). В отличие от классических пробиотиков, бактерии психобиотиков способны специфично продуцировать нейроактивные вещества, принося пользу пациентам с психическими заболеваниями.

Несколько примеров. В 2015 году в The Journal of Clinical Psychiatry было опубликовано большое эпидемиологическое исследование израильских ученых, которые проанализировали медицинские карты более миллиона пациентов из Великобритании в возрасте 15–65 лет за период с 1995-го по 2013-й год, принимавших антибиотики. Оказалось, что один курс антибиотиков увеличивал риск возникновения тревожно-депрессивных состояний примерно на 20%, а многократные курсы — почти на 50%. В то время, как один курс противогрибковых препаратов (в отличие от антибиотиков, они не повреждают кишечные бактерии) приводил лишь к умеренному повышению риска возникновения тревожно-депрессивных состояний, и при повторных приемах увеличения риска не наблюдалось.

В ходе других эпидемиологических исследований обнаружено, что по сравнению со здоровой контрольной группой уровень тревожно-депрессивных расстройств был статистически значимо выше у пациентов, страдающих синдромом раздраженного кишечника. В целом депрессия встречается приблизительно у каждого третьего пациента с различными функциональными желудочно-кишечными расстройствами. В апреле 2019 года в журнале Nature Microbiology было опубликовано голландско-бельгийское исследование на более чем тысяче пациентов: у людей с депрессией отмечен дефицит сходных видов кишечных бактерий.

Исследования также свидетельствовали, что частота выявления симптомов пищеварительных нарушений достигает 84% у детей с расстройствами аутистического спектра (аутизм, синдром Аспергера и др.), что статистически значимо выше, чем у детей из контрольных групп. Одним из частых симптомов болезни Паркинсона является склонность к запорам, встречающимся у 66% пациентов.

Иными словами, нет сомнений, что микробиота кишечника способна модулировать функционирование всей центральной нервной системы. Например, некоторые микроорганизмы могут секретировать сигнальные молекулы-мессенджеры, которые через кровоток поступают в мозг. Другие способны стимулировать выделение гормонов энтероэндокринными клетками самого кишечника, а также активировать иммунную систему. Наконец, микроорганизмы могут взаимодействовать с нервной системой через нейроподные клетки — сенсорные эпителиальные клетки кишечника, связанные с блуждающим нервом.

Многие исследователи сходятся во мнении о существовании оси «кишечник—мозг» (gut—brain axis) или, подчеркивая вклад микроорганизмов, оси «микробиота—кишечник—мозг» (microbiota—gut—brain axis).

Пять лет назад появился американский стартап Holobiome, сейчас среди его партнеров и инвесторов — Johnson & Johnson и Alexandria Venture Investments, статьи о нем публикует престижный международный журнал Science. Компания планирует использовать бактерии в качестве многообещающей альтернативы при лечении таких разнообразных состояний, как болезнь Альцгеймера, аутизм, тревожность, отдавая приоритет депрессии, бессоннице, запорам и головной боли. В команде из 14 человек руководителем микробиологической части является наша соотечественница Екатерина Гавриш, защитившая в 2002 году кандидатскую диссертацию по микробиологии на базе Института биохимии и физиологии микроорганизмов им. Г. К. Скрябина РАН (Пущино).

До прихода в компанию она специализировалась на выделении и описании новых видов микроорганизмов и культивировании микрофлоры почвы. Опыт пригодился и в Holobiome, где, по утверждению создателей стартапа, появилась возможность выделять и выращивать в лабораторных условиях с помощью «симулятора кишечника» до 70% известных кишечных микроорганизмов человека (против 25% на момент создания компании). В компании во многом связывают этот результат с направленным использованием питательных сред, специфических факторов роста и антибиотиков, позволяющих затормозить рост быстро размножающихся агрессивных видов бактерий и, напротив, ускорить размножение медленно растущих и малоизученных. Таким образом можно получить колонии трудно культивируемых, но потенциально интересных микроорганизмов.

Среди направлений, которыми гордится Holobiome, журнал Science отмечает исследование ГАМК-продуцирующих микроорганизмов. История началась с того, что ученые обнаружили бактерию, которая не могла просто так выжить на типичных культуральных средах и для успешного существования нуждалась в гамма-аминомасляной кислоте (ГАМК). В человеческом организме ГАМК является одним из главных тормозных нейротрансмиттеров, который ингибирует нейронную активность в головном мозге, а его неправильная регуляция связана с различными проблемами психического здоровья.

Ученые предположили, что если для выживания этой бактерии необходим ГАМК, значит, где-то по соседству в кишечнике должен существовать симбиотический микроорганизм, способный синтезировать медиатор. Авторы начали добавлять в питательные среды к бактерии-пожирателю ГАМК одну за другой различные кишечные бактерии. Идея была простой: если эта бактерия-индикатор будет успешно выживать — микроорганизм рядом с ней и является производителем ГАМК. Так было обнаружено около 30 таких продуцентов среди бактерий трех родов: Bacteroides, Parabacteroides и Escherichia. А Holobiome получил патент на использование этих бактерий и продуктов их жизнедеятельности для лечения пациентов с депрессией или другими психическими расстройствами.

Перед публикацией результатов группа объединилась с учеными из Корнелльского университета, которые проводили исследование мозга 23 человек с диагнозом депрессия. Было обнаружено, что люди с меньшим количеством фекальных бактерий рода Bacteroides, которые были связаны с синтезом ГАМК, имели более выраженный уровень активности префронтальной коры, что, согласно некоторым исследованиям, является индикатором тяжелой депрессии. Статья об этом, а также об открытии ГАМК-продуцирующих бактерий была опубликована в №4 журнала Nature Microbiology в 2019 году.

В Holobiome утверждают, что в доклинических исследованиях использование бактерий-продуцентов ГАМК in vivo у крыс способно снижать уровень выученной беспомощности (тест для определения уровня депрессии у животных), а также повышать величину болевого порога. Сейчас для начала клинических испытаний в компании заняты поиском наиболее эффективных и пригодных для промышленного производства ГАМК-продуцирующих бактерий. Потенциальный коммерческий продукт пока что нацелен на коррекцию бессонницы и синдрома раздраженного кишечника с запором.

Круг научных интересов микробиологов связан и с другими нейромедиаторами. Известно, что в основе многих депрессий лежит снижение уровня мозгового серотонина. Показано, что он увеличивается после употребления пищи, когда повышается прохождение предшественника серотонина — аминокислоты триптофана — через гематоэнцефалический барьер. (Триптофан — незаменимая аминокислота, то есть ее организм человека сам не производит.) Согласно одной из гипотез, патологическое усиление аппетита (сочетающееся с повышенным потреблением пищи и постоянными «перекусами») при депрессиях может быть объяснено стремлением «восполнить» через пищу уровень этой аминокислоты.

Однако помимо серотонинового существует и другой путь метаболизма триптофана, связанный с образованием кинуренина — молекулы-предшественницы ряда веществ с нейротоксичными свойствами. Существуют работы, показывающие, что у пациентов с депрессией этот путь является предпочтительным. Поэтому использование бактерий, способных синтезировать триптофан и модулировать его превращения, представляет большой научный и терапевтический интерес. Тем более что сам триптофан легко продуцируется некоторыми видами кишечных микроорганизмов. С синтезом серотонина и других нейротрансмиттеров (дофамина, мелатонина, адреналина и норадреналина) связано и другое вещество — кьюин, также производимый лишь некоторыми видами бактерий и не способный образовываться в человеческом организме самостоятельно.

В биомедицинском стартапе «Кномикс» под руководством кандидата биологических наук Дмитрия Алексеева создают продукты для проведения микробиомного анализа и последующей интерпретации полученных данных, разрабатывают компьютерные модели взаимодействия различных бактерий друг с другом и с кишечной стенкой, а также выявляют ранее неизвестные связи между заболеваниями человека и составом его кишечной микрофлоры.

В 2017 году, за два года до публикации статьи в Nature Microbiology исследователями из Holobiome, ученые из Института общей генетики им. Н. И. Вавилова РАН под руководством профессора Валерия Даниленко получили патент на штаммы бифидобактерий Bifidobacterium adolescentis 150 и Bifidobacterium angulatum GT 102, способные продуцировать ГАМК.

Отечественные исследователи решают и другую задачу: помимо синтеза нейромедиаторов не менее важно, чтобы они успешно достигали соответствующих мишеней на клетках. И проблемы на данном уровне также могут быть связаны с микробиотой. Например, образующаяся в кишечнике ГАМК может поглощаться другими бактериям, а наличие рецепторов к этому нейромедиатору на бактериях-продуцентах может активировать образование в организме так называемых «антирецепторных антител». В результате собственные рецепторы человека могут быть по ошибке заблокированы иммунной системой. Эти проблемы (включая анализ бактерий, участвующих в запуске синтеза подобных антител, а также подходы для модуляции данных процессов) решаются в рамках исследовательской программы центра геномных исследований на базе Института молекулярной биологии им. В. А. Энгельгардта РАН.

Исследователи из Челябинска под руководством профессора Александры Бурмистровой установили корреляцию между составом и количеством микроорганизмов тонкого кишечника и степенью выраженности когнитивной дисфункции у людей пожилого возраста. Ученые из Новосибирского (Юрий Аульченко, Александр Курильщиков), Санкт-Петербургского (Алла Лапидус) и других российских университетов становятся регулярными участниками международных проектов по исследованию генома человека и его микробиоты. Это может помочь как в выявлении ранее неизвестных микроорганизмов, установлении их возможной роли в организме и ассоциированности с патологическими процессами, так и в создании новых методов диагностики и лечения различных нервно-психических расстройств.

Мне тоже довелось участвовать в исследованиях (на базе Курского государственного медицинского университета) неблагоприятных воздействий с психогенным компонентом на состояние толстокишечного микробиоценоза под руководством профессоров Павла Калуцкого, Ольги Медведевой и Игоря Бобынцева. При двухнедельном иммобилизационном стрессе (связанном с ограничением подвижности) у лабораторных животных обнаружилось увеличение доли условно-патогенных микроорганизмов с развитием изменений воспалительного характера в кишечнике. Но введение лекарственных препаратов на основе регуляторных пептидов оказывало корригирующее действие на стресс-индуцированные изменения кишечной микрофлоры.

В заключение замечу, что многие исследователи относятся со сдержанным оптимизмом к существующим методам коррекции состояния микробиома, а также терапевтическим возможностям использования про- и психобиотиков. Объектом критики нередко становится низкий уровень доказательности ряда исследований и значительная «маркетинговая» составляющая коммерческих продуктов, содержащих «живые бактерии». Но нет сомнений, что количество исследований в области ассоциации микробиома и нервно-психических расстройств будет неуклонно расти вместе с рынком «микробных» методов лечения. Так же, как нет сомнений, что для успешного понимания и решения многих проблем со здоровьем невозможно игнорировать значение такого могущественного соседа, как собственная микробиота".