Человек генетически пьющий
Влечение к алкоголю обусловлено эволюционно
Человек разумный далеко не единственный вид, который потребляет этанол. Многие млекопитающие, птицы и даже насекомые знакомы с дурманящим эффектом перезрелых фруктов. Но наш вид относится к числу тех, кто довольно хорошо переносит этанол и, более того, имеет мотивацию к его потреблению.
По данным эволюционных генетиков, примерно в это время естественным отбором была поддержана мутация, которая привела к увеличению активности алкогольдегидрогеназы (ADH) — фермента, ответственного за первый этап метаболизма этанола. Общий предок людей, шимпанзе и горилл развил версию ADH в 40 раз более эффективную при метаболизме этанола.
Метаболизм этанола и генетика похмелья
Метаболизм этанола — довольно сложный процесс и идет несколькими путями. Главный путь заключается в расщеплении этанола ADH с образованием ацетальдегида, токсичного продукта, ответственного за синдром вейсалгии (похмелья). Ацетальдегид, в свою очередь, расщепляется альдегиддегидрогеназой (ALDH) до уксусной кислоты, которую клетка хорошо умеет превращать в воду и углекислый газ. Оба фермента имеют сложную структуру и несколько изоформ. Разные изоформы ALDH кодируют два гена, а ADH — целых семь. Для каждого из этих генов и их сочетаний описаны более активные и менее активные варианты.
Соотношение между активностью ADH и ALDH определяет степень опьянения и похмельного синдрома при употреблении фиксированных доз алкоголя. Носители более активных форм ADH быстро превращают этанол в токсичный ацетальдегид, и приятный хмель у них очень скоро сменяется отрезвляющим дискомфортом нарастающей интоксикации. Если же индивиду совсем не повезло и вместе с сильной ADH он является обладателем слабой ALDH, токсическое действие ацетальдегида будет продолжительным и оставит о себе самые неприятные воспоминания. На этом эффекте основано действие дисульфирама — блокатора ALDH, которым «кодируют» лиц с алкогольной зависимостью.
Эпигенетика алкоголизма
По понятным причинам мутации, ассоциированные с повышением активности ADH и снижением активности ALDH, снижают риск развития алкоголизма. Самый значимый эффект в этом отношении имеет мутация ALDH, приводящая к замене лизина на глутамат в положении 504 (аллель ALDH2*2). Носители такой мутации имеют практически неактивный фермент, и даже самые малые дозы алкоголя приводят к развитию тяжелой вейсалгии, сравнимой с той, которая возникает на фоне дисульфирама. В мире нет зарегистрированных случаев, когда гомозиготному обладателю такой мутации (получившему ее и от отца, и от матери) поставили бы диагноз алкогольной зависимости.
Давний знакомый
Есть еще два фермента, которые очень важны для расщепления этанола,— цитохром p450 2E1 (CYP2E1) и каталаза (CAT). В отличие от ADH, их функция реализуется в первую очередь не в печени, а в мозге. Такая стратегическая локализация компенсирует маленький суммарный вклад в общий метаболизм этанола, поэтому неудивительно, что полиморфизм генов CYP2E1 и CAT также связан с риском и тяжестью алкогольной зависимости.
Разрушение мифа об «огненной воде»
Защитные аллели ADH значительно более распространены среди жителей Восточной Азии. В этой связи дисульфирамоподобная реакция на спиртные напитки даже получила название «азиатский прилив». До сих пор нет точных сведений, объясняющих такой генетический фон азиатов, но доказано, что широкое распространение мутаций, усиливающих ADH, произошло относительно недавно.
Еще одна мутация со схожим эффектом (аллель ADH1B*3) распространена только среди афроамериканцев и в некоторых индейских племенах. Кстати, долгое время считалось, что именно среди коренных американцев снижена частота встречаемости защитных от алкоголизма аллелей. Эта гипотеза берет начало из истории о стремительной алкоголизации индейцев, после того как европейцы завезли на американский континент «огненную воду». Однако популяционная генетика не подтвердила эти данные, сейчас стало понятно, что дело скорее в том, что у индейцев до колонизации отсутствовала культура потребления крепких напитков.
Психическая и физическая алкогольная зависимость
Формирование алкогольной зависимости — сложный многоуровневый процесс. Во-первых, снижение тревоги и эйфория, которую вызывает алкоголь, приводят к формированию условного рефлекса и формируют мотивацию к употреблению спиртного (психическая зависимость). Во-вторых, будучи нейротоксином, этанол нарушает слаженную работу нервных клеток и вынуждает мозг адаптироваться к работе в условиях алкогольной интоксикации.
Подобное приспособление (нейроадаптация) — вполне оправданная реакция, но проблема в том, что когда-то концентрация этанола снижается, а мозг уже перестроил работу на новый лад. И нервная система оказывается в ситуации человека, который вынужден с помощью бинокля читать книгу, находящуюся на расстоянии вытянутой руки. Мотивация к употреблению алкоголя становится способом снизить возникший физиологический стресс (физическая зависимость).
Гены вознаграждения за рюмку и ген пьяного дебошира
Нервные клетки общаются между собой с помощью химических сигналов. Каждый нейрон посылает соседям сигнал нейромедиаторами, а другие нейроны воспринимают их через рецепторы в синаптической щели (место контакта двух нейронов) и снижают или увеличивают активность. Если не слишком углубляться в нейрохимические изменения, то можно выделить четыре ключевые нейромедиаторные системы, которые вовлечены в формирование алкогольной зависимости.
Во-первых, знаменитые серотонин и дофамин — важнейшие участники систем вознаграждения и мотивации. Через системы дофамина и серотонина работают антидепрессанты и многие наркотики. Эти системы отвечают за положительные эмоции при употреблении алкоголя и других психоактивных веществ, а также за формирование поведения, направленного на поиск новых доз. По преобладанию серотониновых или дофаминовых нарушений нейробиологи выделяют алкоголизм первого и второго типов.
Еще два медиатора — гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) и глутамат — отвечают за снижение тревоги и умственных способностей при применении этанола. ГАМК — основной тормозной медиатор мозга, а этанол способствует усилению его эффекта. Через рецепторы ГАМК работают многие транквилизаторы и противоэпилептические препараты. Глутамат же, напротив, основной возбуждающий медиатор, этанол снижает его высвобождение.
Полиморфизмом гена дофаминового рецептора DRD2 влияет на предрасположенность к алкогольной зависимости. Мутации, которые снижают активность дофаминового рецептора 2-го типа, приводят к меньшему насыщению фиксированными дозами этанола и побуждают к повторному его употреблению. Мыши, лишенные этих рецепторов, значительно реже отказываются от находящихся в свободном доступе растворов этанола и сахара.
Самцы, рожденные от отцов, подвергавшихся воздействию этанола, имеют меньшую склонность к потреблению алкоголя
Самцы, рожденные от отцов, подвергавшихся воздействию этанола, имеют меньшую склонность к потреблению алкоголя
Риск алкоголизма увеличивают и мутации в гене SERT. Этот ген кодирует белок, ответственный за обратный захват серотонина нейронами и снижение его концентрации в синаптической щели. Другой ген со схожей функцией, MAO-A, кодирует белок, расщепляющий дофамин и серотонин. Полиморфизм данного гена связан со многими нейропсихическими расстройствами, включая склонность к алкоголизму.
Кстати, один из вариантов данного гена, названный «геном воина», связан с антисоциальным поведением, и европейские адвокаты часто используют этот факт в суде, чтобы оправдать подзащитного. Для мутаций, связанных с работой систем ГАМК и глутамата, также выявлены ассоциации с риском алкоголизма, возрастом первого опьянения и уровнем реакции на алкоголь (гены GABRA1, GABRA6, ADH3, EAAT2).
Прочие наследственные факторы
Помимо описанных генов весомый вклад вносят также многие другие: KLB, GCKR, AUTS2, SGOL1, SERPINC1, CHRM2, KCNJ6, PECR, IPO11. Их список продолжает пополняться, но важно, что эффект большинства из них выявляется только в конкретных популяциях, например только у европейцев или только у азиатов. Кроме того, роль в риске развития алкогольного пристрастия могут играть другие наследуемые факторы, не связанные с одним геном. Например, размер печени или конституция тела, которые в какой-то мере определяют переносимость алкоголя.
В целом генетики оценивают генетическую детерминированность алкогольной зависимости примерно в 50%. То есть вклад генетики примерно равен вкладу окружающей среды (культурные особенности, низкий уровень жизни, психотравмирующие обстоятельства и т. п.). И разумеется, не существует какого-то одного гена, который со стопроцентной вероятностью приковывал бы своего хозяина к рюмке.