Угнетение иммунной системы — типичный признак хронической вирусной инфекции и раковых опухолей. Возникающая вследствие этого недостаточная защита организма ведет к осложнениям и усугублению состояния больного. Международный коллектив ученых исследовал способ активизировать иммунные клетки в рамках терапии ВИЧ-больных. Исследования поддержаны Российским научным фондом.
Фото: Давид Френкель, Коммерсантъ
Фото: Давид Френкель, Коммерсантъ
Т-лимфоциты — основа иммунитета человека, они играют главную роль в защите организма при вирусных инфекциях и раковых заболеваниях. Среди Т-лимфоцитов существует распределение обязанностей: Т-хелперы распознают чужеродные агенты на поверхности специализированных клеток иммунной системы, а Т-киллеры, привлеченные их сигналами, устраняют угрозу. Как и все клетки в организме, готовые к работе Т-лимфоциты возникают в процессе многократного деления и дифференцировки клеток-предшественников, не имеющих четкой специализации. В регуляции этого сложного механизма можно выделить стадии, служащие контрольными пропускными точками, или чекпойнтами. Их наличие позволяет вовремя обнаружить и обезвредить клетку с нарушениями в жизненном цикле. В таких чекпойнтах происходит проверка работоспособности и профпригодности клеток, и, если не все в порядке, запускается процесс их подавления, вплоть до гибели. Одной из таких пропускных точек служит узнавание сигнальных молекул специальными рецепторами PD-L1 на поверхности Т-клеток.
ВИЧ-инфицированные и раковые больные испытывают сильную нагрузку на иммунитет. В первом случае Т-хелперы умирают из-за вируса, который в них размножается, а во втором — после курса химиотерапии. Кроме того, когда клетки иммунной системы получают чрезмерное количество сигналов, это приводит их к истощению. В этом состоянии Т-клетки работают неэффективно, а иногда их пул вовсе перестает обновляться. Сегодня лечение ВИЧ-больных основано на применении высокоактивной антивирусной терапии, которая помогает сдерживать размножение вирусов и таким образом снижает уровень инфекции, но не восстанавливает иммунную систему.
Международный коллектив ученых выяснил, что при терапии опухолей с помощью антител, блокирующих рецепторы контрольной точки, усиливается процесс деления Т-клеток. Они выдвинули гипотезу, что использование таких «подавителей» контрольных точек иммунного ответа может помочь и при терапии ВИЧ-инфицированных больных. Неочевидность этого результата связана с тем, что восстановление роли Т-клеток имеет двоякий эффект: с одной стороны, оно усиливает контроль за инфекцией с помощью Т-киллеров, а с другой — увеличивает число Т-хелперов, в которых и размножается ВИЧ.
Для проверки гипотезы ученые выделили у пяти пациентов Т-клетки и наблюдали за их делением в присутствии «подавителя» рецепторов PD-L1 и без него. Оказалось, что блокада чекпойнта оказывает положительное влияние на рост популяции Т-лимфоцитов. Максимальное количество делений оценивали с помощью маркировки клеток светящимся красителем. Полученные результаты впоследствии описали с помощью математической модели. Благодаря ей ученые предсказали эффект воздействия блокады на общий уровень вирусной нагрузки и восстановление количества здоровых Т-хелперов.
«Мы разработали математическую модель, позволяющую исследовать эффект иммунотерапии антителами, блокирующими активность рецептора PD-L1. С ее помощью мы сможем предсказать клинические результаты такой терапии для пациентов с различными вариантами течения ВИЧ-инфекции с учетом индивидуальных показателей иммунного реагирования. Полученные результаты свидетельствуют о том, что PD-L1-иммунотерапия должна иметь благоприятный эффект для большинства ВИЧ-инфицированных больных»,— подводит итог Геннадий Бочаров, доктор физико-математических наук, ведущий научный сотрудник Института вычислительной математики имени Г. И. Марчука РАН и профессор Первого московского государственного медицинского университета имени И. М. Сеченова.
В работе также принимали участие сотрудники факультета вычислительной математики и кибернетики Московского государственного университета имени М. В. Ломоносова, Института вычислительной математики имени Г. И. Марчука РАН, а также лаборатории инфекционной биологии Университета Помпеу Фабра (Барселона, Испания) и Каталонского института исследований и повышения квалификации (Барселона, Испания).
По материалам статьи «Prediction of PD-L1 inhibition effects for HIV-infected individuals»; Valerya Zheltkova, Jordi Argilaguet, Cristina Peligero, Gennady Bocharov, Andreas Meyerhans; PLOS Computational Biology, октябрь 2019 г.