Что, собственно говоря, делает нас людьми? Что отличает нас на генетическом уровне от обезьян? Какую роль играет в развитии и жизнедеятельности человека тот или иной участок ДНК, имеющийся только у Homo sapiens? Как это ни парадоксально, ученые начинают отвечать на этот фундаментальный вопрос только сейчас. Однако уже получены первые важные результаты. Они имеют и медицинское значение, поскольку позволяют понять причины некоторых человеческих болезней.
Шифровка длиной 6 тыс. км
Пресса не раз с большим оптимизмом писала о том, что близятся к завершению работы по реализации знаменитого международного проекта "Геном человека". Но надо реально представлять себе возможности и цели этого проекта. Если кто-то думает, что по его завершении все секреты и механизмы нашей генетики будут раскрыты, он сильно ошибается.
Этот проект должен решить лишь первичную задачу: установить последовательности чередования четырех нуклеотидов (звеньев, из которых состоят нуклеиновые кислоты) в нашей ДНК. Если каждый из нуклеотидов обозначить буквой, то в итоге мы постепенно, отдельными порциями, получим текст, состоящий из трех миллиардов букв — вроде ...CTGCCTAATAAA...(общая длина такой записи составит 6 тыс. км). Что же касается смысла этих сочетаний, то в подавляющем большинстве случаев он нам неизвестен. Весь этот громадный текст, за исключением нескольких тысяч "предложений", пока не расшифрован учеными. Его еще нужно "осмыслить", то есть выяснить конкретную роль, которую играет в развитии и жизнедеятельности человека тот или иной участок ДНК.
Один из наиболее эффективных подходов в решении этого вопроса основан на сравнении геномов разных организмов. Для выявления "специфически человеческих" генов, обусловивших наши основные эволюционные приобретения, очень полезно сравнить геномы Homo sapiens и его ближайших ныне живущих родственников — обезьян. Что, собственно, требуется найти? В первую очередь — мутации определенных генов, обусловившие появление аномально крупного (по отношению к массе тела) и сложного мозга, выпрямленной позы, комплекса трудовой руки. Особый интерес вызывает, понятно, мозг. С ним связаны все наши главные эволюционные достижения — речь, труд, сложное социальное поведение. Кстати, нужно предупредить: никакого единственного магического гена, делающего нас людьми, не существует. В любом случае это именно совокупность генов.
Для решения этого комплекса вопросов сейчас дан старт другому крупному международному проекту — "Геномы приматов".
Проект "Геномы приматов"
Проект "Геномы приматов" был бы невозможен без двух предпосылок, которые созрели только в последнее время: появления достаточно мощных методов анализа ДНК (в частности, "чиповой" технология расшифровки нуклеотидных последовательностей) и накопления большого объема информации о геноме человека. Располагая данными о генах человека, проще (и гораздо дешевле) локализовать и идентифицировать соответствующие гены человекообразных обезьян.
Пока запущено несколько предварительных (пилотных) проектов. Сейчас обозначились два ведущих центра, разрабатывающих эту проблематику. Один из них уже активно работает. Это новый Институт эволюционной антропологии им. Макса Планка в Лейпциге. Другая организация, получившая название Living Links Center, создана при Йоркском региональном центре изучения приматов (Атланта, США).
Работой лейпцигского коллектива руководит Сванте Пээбо из Мюнхенского университета, где у него тоже есть группа, проводящая аналогичные изыскания. Они уже расшифровали длинную последовательность нуклеотидов в ДНК из X-хромосом человека и шимпанзе. Продолжается расшифровка нуклеотидных последовательностей в участках ДНК из пяти других хромосом. В настоящее время начато изучение того, как проявляются различия идентифицированных генов в работе мозга и иммунной системы.
Что касается центра в Атланте, то там к расшифровке нуклеотидных последовательностей еще не приступали. Но руководство центра ведет переговоры с биотехнологической компанией GenoPlex Inc. из Денвера, совместно с которой они хотели бы проводить исследования. Сотрудничество обещает быть плодотворным: GenoPlex Inc., образованная в 1997 году Джимом Сикелой и Томом Джонсоном из медицинского центра университета Колорадо, уже имеет существенный задел в этой области. Если верить Уолтеру Месье, занимающемуся в этой компании вопросами эволюционной биологии, уже удалось обнаружить человеческие гены, имеющие отношение к обучению, памяти и чувствительности к СПИДу. GenoPlex Inc. подала патентную заявку на новые применения нескольких нуклеотидных последовательностей, которые, как надеются исследователи, могут стать "мишенями" для новых лекарств. Заодно они патентуют результаты исследований по целому ряду генов шимпанзе. Предполагается, что рано или поздно эти данные будут иметь большое коммерческое значение.
В России сравнением геномов человека и шимпанзе занялся академик Евгений Свердлов — директор Института молекулярной генетики, заведующий одной из лабораторий Института биоорганической химии. Он развивает спорную идею об особой роли в нашей эволюции ретровирусов (к их числу, в частности, относится вирус СПИДа) и хочет ее проверить.
Люди и шимпанзе генетически почти идентичны
Проект вызвал пристальный интерес, ведь сходство Homo sapiens и обезьян всегда интриговало людей.
Изучение этого феномена началось еще в античные времена. Так, древнеримский врач и естествоиспытатель Клавдий Гален во II н. э., проанатомировав изрядное количество обезьян, пришел к выводу, что они являются "смешными копиями" людей. Выдающийся эскулап, сам того не ведая, смотрел в корень. Теперь мы знаем, что обезьяны удивительно похожи на человека не только внешне и анатомически, но и на уровне ДНК, где информация передается как раз с помощью копирования. Генетический материал, унаследованный нами и нашими ближайшими "обезьяньими" родственниками от последнего общего предка, остался в основном неизменным. Геномы современных высших приматов, включая человеческий, представляют собой мало отличающиеся друг от друга версии одного и того же генетического текста или, говоря по-иному, неточные, видоизмененные копии единого первоисточника.
Особенно тесное родство связывает нас с африканскими человекообразными обезьянами — шимпанзе и гориллой. По ДНК они более сходны с человеком, нежели со своими азиатскими родичами — орангутаном и гиббоном. При этом генетическая близость шимпанзе и гориллы между собой не больше той, что связывает каждую из этих обезьян с человеком,— все трое примерно равноудалены друг от друга. И все же ближайшими современными родственниками людей являются, несомненно, шимпанзе. Наши геномы идентичны на 98,5%, а их кодирующие участки — на 99,6%. Эти впечатляющие данные впервые получили в 1975 году Мэри Клер Кинг и Элан Уилсон из университета в Беркли (Калифорния). Генетическое сходство людей и горилл, как было доказано в последние годы, немного, но достоверно ниже.
Есть весьма уважаемые ученые, которые предлагают включить шимпанзе в род Homo, то есть считать их — наряду с Homo sapiens — видами людей. Это на первый взгляд шокирующее предложение получило солидное обоснование и заслуживает самого серьезного внимания. Люди и шимпанзе генетически сходны на уровне так называемых видов-двойников, то есть видов, практически не отличающихся по внешнему облику. Распознать такие виды (например, виды-двойники домовых мышей) может только специалист, да и то лишь путем специального исследования. Между тем перепутать человека и шимпанзе мудрено даже с пьяных глаз. Налицо разительный парадокс: по ДНК мы почти не отличаемся друг от друга, а по анатомии и образу жизни отличаемся, мягко говоря, весьма заметно.
Генетика обезьяны — ключ к генетике человека
Итак, различия между геномами человека и шимпанзе составляют всего 1,5%. Известно ли что-нибудь конкретное относительно этих различий? Пока — очень мало. Однако по меньшей мере два таких различия — возможно, сыгравших определенную роль в становлении Homo sapiens — все же выявлены и исследованы. С большой степенью уверенности можно сказать, что именно эти изменения обусловливают подверженность человека (в отличие от обезьян) определенным болезням.
Отправным пунктом одного из исследований стал анализ хромосомных различий. Хромосомные различия между видами приматов в общем и целом изучены достаточно хорошо. Например, давно известно, что у человека имеется 46 (или 23 пары) хромосом, а у шимпанзе, гориллы и орангутана — 48 (или 24 пары). 18 из 23 разных человеческих хромосом визуально практически неотличимы от своих эквивалентов из геномов человекообразных обезьян, а остальные отличаются немногочисленными перестройками — одним слиянием (у человека две предковые хромосомы, сохранившиеся у человекообразных, слились в одну) и несколькими инверсиями (перевернутыми на 180° участками). В последние годы в ряде лабораторий США и Германии вернулись к изучению этих перестроек, но уже на молекулярном уровне, с использованием данных, полученных в ходе выполнения проекта "Геном человека". И вот первый весомый результат. Дэвид Нелсон и Элизабет Никерсон из Бейлорского медицинского колледжа в Хьюстоне (того самого, где оперирует и преподает знаменитый Майкл Дебейки) точно локализовали границы инверсий на трех эквивалентных хромосомах человека и человекообразных. Среди прочих они подробно исследовали участок ДНК, сходно расположенный у человека, гориллы и орангутана, но перемещенный на другое место той же хромосомы и инвертированный (перевернутый) у шимпанзе. Оказалось, что он содержит ген, мутации которого у людей вызывают острую лейкемию. Между тем известно, что шимпанзе гораздо меньше подвержены лейкемии (как, впрочем, и некоторым другим формам рака), чем люди. Резонно предположить, что инверсия влияет на работу этого гена и предохраняет шимпанзе от лейкемии.
Другое важное различие между человеком и человекообразными выявлено группой американских исследователей под руководством гликобиолога Аджита Варки из университета в Сан-Диего (Калифорния). Изучая образцы тканей и крови обоих шимпанзе (обыкновенного и карликового, или бонобо), гориллы и человека, они с удивлением обнаружили, что у человека отсутствует определенная форма сиаловой кислоты (одного из производных сахаров), имеющаяся у всех до сих пор изучавшихся млекопитающих, включая человекообразных обезьян. Молекулы сиаловой кислоты имеются на поверхности любой клетки и, вероятно, выполняют множество функций. Доказано, что они служат рецепторами ("приемниками") сигналов от других клеток и, возможно, выполняют роль посредников в межклеточных взаимодействиях при развитии и функционировании мозга. Кроме того, на них "садятся" возбудители ряда инфекций: гриппа, холеры, малярии и др. Кстати, шимпанзе менее восприимчивы к некоторым из этих патогенов, чем люди, что логично объяснить различиями в структуре сиаловой кислоты. Молекула сиаловой кислоты у человека имеет иную конфигурацию — в ней недостает одного атома кислорода.
Исследователи копнули глубже и выяснили генетическую причину этого биохимического различия. Оказалось, что люди потеряли участок гена, кодирующего фермент гидроксилазу, который и присоединяет к сиаловой кислоте дополнительный атом кислорода. Первой, опередив американцев, этот результат получила японская группа, руководимая Акеми Судзуки и Ясунори Кодзуцуми из Токийского столичного института. Сейчас Кодзуцуми разводит мышей с нокаутированным (то есть выведенным, как и у людей, из строя) геном гидроксилазы. Цель эксперимента — посмотреть, будут ли у таких животных, имеющих ту же форму сиаловой кислоты, что и человек, какие-либо экстраординарные анатомические или поведенческие особенности. "Возможно, эти мыши заговорят",— пошутил Аджит Варки, узнав об опытах коллеги.
ЕВГЕНИЙ Ъ-ТЕТУШКИН