Основа всего живого на Земле — белки — могут теперь стать предметом целенаправленного научного творчества. Американским исследователям удалось разработать алгоритм компьютерного конструирования белков и добиться большого прогресса в создании не существующих в природе белков с заданными свойствами. В перспективе эти исследования могут иметь революционное значение для фармакологии, биотехнологии и даже электроники.
Белки играют ключевую роль в реализации наследственных программ организмов. Одни из этих больших молекул служат строительными элементами живых конструкций, другие осуществляют или контролируют основные клеточные процессы: воспроизведение и считывание генетической информации, катализ биохимических реакций, перенос кислорода, мышечные сокращения, иммунную защиту... По весу они составляют более половины всех органических соединений, содержащихся в клетках.
На протяжении десятилетий белки были центральным объектом биохимии, и сегодня о них известно немало. Но далеко не все. Так, ученые до сих пор не умеют предсказывать пространственную структуру белковой молекулы по той линейной цепочке аминокислот, из которой она, собственно, и состоит. Причудливая, самопроизвольно формирующаяся архитектура этих цепей — уникальная и специфичная для каждого белка — пока не поддается скрупулезному расчету. Однако исследователям из Калифорнийского технологического института в Пасадине (США) Стефану Мэйо и его соавторам удалось решить обратную задачу — "вычислить" последовательность (цепочку) аминокислот, способную образовывать заданную трехмерную конструкцию. Их работы знаменуют качественный сдвиг в белковой инженерии. Они открывают пути для получения искусственных белков с заданными свойствами, в том числе и таких, которые могут найти самые неожиданные практические применения.
Компьютерная атака на белок
Идея получения белков с желаемыми свойствами путем целенаправленного конструирования молекул, имеющих нужную структуру, возникла еще на заре белковой инженерии — в начале 80-х. Еще тогда с использованием компьютерной графики удалось получить множество белков с требуемыми качествами (наличием участков, связывающих те или иные металлы, более устойчивых, чем природные формы, и проч.). Однако эти успехи относились лишь к решению самых простых задач белковой инженерии — небольшой модификации природных белков. Дело в том, что, как быстро выяснилось, конструирование кардинально измененных и тем более новых белков связано с таким объемом вычислений, который с трудом может освоить самый современный компьютер.
Белковые инженеры из Пасадины, развив и дополнив результаты коллег, создали оригинальные программы автоматизированного конструирования белков — не первые, но первые по-настоящему эффективные. Они уточнили полуэмпирические правила структурной организации белков, сформулированные в течение двух последних десятилетий, и свели их к единому вычислительному алгоритму, обеспечивающему поиск оптимальной последовательности аминокислот, образующей заданную пространственную структуру. Их подход учитывает множество характеристик и взаимодействий, влияющих на устойчивость белковых молекул. Теперь для создания нового белка (пока, правда, очень небольшого) достаточно запустить соответствующую программу и описать желаемую цель. Открываются возможности для конструирования не встречающихся в природе белковых молекул с совершенно новыми, нужными для науки и практики свойствами.
Эта технология подтвердила свою эффективность в экспериментах. В одном из них была успешно решена задача синтезирования белка, имеющего ту же пространственную структуру, но иной состав, чем определенный выбранный природный прототип. В другом — был сконструирован и синтезирован искусственный, устойчивый к высоким температурам аналог функционального модуля другого белка.
Конечно, сконструированные белки пока очень малы по размеру. Но надо учесть, что их первичные структуры вычислялись на компьютере с быстродействием всего лишь около 4 млрд операций в секунду. Между тем уже сейчас имеются машины, производящие триллионы операций в секунду. Так что конструирование более крупных белков не за горами. Принимая во внимание быстрый прогресс компьютерной техники, можно сделать вывод, что вычислительную белковую инженерию ждет блестящее будущее.
Белковая инженерия и биотехнологии
Манипуляции с белками обещают революцию в фармацевтике. Ведь приготовление многих лекарств включает процессы, катализируемые ферментами; модифицируя эти ферменты, можно не только повысить эффективность существующего производства, но и, при желании, получить совершенно новые лекарственные препараты.
Белковая инженерия может дать новый импульс биоремедиации — использованию микробов для очистки окружающей среды от загрязнений, особенно токсичных, и переработки их в нечто полезное (например, в топливо). Такие технологии уже реально работают. Это получение горючего биогаза вместе с биомассой, содержащей много белка, из побочных продуктов сельского хозяйства — навоза, соломы и пр. Это микробиологическое производство спирта из продуктов разложения древесины. Это утилизация, при участии микроорганизмов, разлитой нефти и нефтепродуктов. Это извлечение, опять же с помощью микробов, ионов тяжелых металлов из сточных вод и т. д. Все эти процессы можно интенсифицировать, усовершенствовав каталитические центры соответствующих ферментов. В более отдаленном будущем можно будет конструировать новые, не имеющие естественных аналогов ферменты, способные перерабатывать вредные для экологии и чуждые природе вещества, привнесенные в нее человеком.
Еще один способ использования синтетических белков — их применение в тестовых системах в качестве биосенсоров — высокочувствительных датчиков, распознающих вещества. Химики, медики, экологи выявляют с их помощью аминокислоты, этиловый спирт, глюкозу, мочевину, аспирин, пары формальдегида, фосфорорганические пестициды и т. д.; биосенсоры на основе моноклональных антител диагностируют беременность, некоторые наследственные болезни, предрасположенность к ряду заболеваний, СПИД... Природа дает материал для создания самых разнообразных анализаторов. Тем не менее, видимо, существуют искусственные соединения, которые не могут быть протестированы с помощью природных биомолекул. В случае необходимости белковая инженерия сможет пополнить арсенал биосенсоров.
Но, пожалуй, наиболее удивительные идеи относительно практического применения белковой инженерии связаны с перспективами развития молекулярной электроники. Прогресс традиционной микроэлектроники имеет свои пределы (по быстродействию, миниатюризации, удешевлению производства и пр.), определяемые ее физическими основами. Заманчивая альтернатива — использование существующих в природе белков цепей электронного транспорта (молекулярных ансамблей, "перекачивающих" электроны и утилизирующих их энергию). Есть расчеты, по которым использование в качестве элементарной ячейки процессора белковых молекул позволяет повысить плотность упаковки независимых элементов до 1015 на куб. м, то есть до величин, несравненно больших, чем те, что достигнуты в современных компьютерах. Белковые инженеры должны, на основе компьютерного моделирования, указать, как надо модифицировать исходные природные белки, чтобы они образовали белковый ансамбль, удовлетворяющий заданным требованиям, или же сконструировать такое устройство с самого начала, без использования "заготовок", взятых из живых организмов. Пока компьютеры на белковой элементной базе не созданы. Хотя работы в этом направлении, теоретические и экспериментальные, ведутся давно, с середины 80-х (в частности, в Научном центре биологических исследований в Пущине). Теперь появилась надежда, что дело пойдет быстрее.
ЕВГЕНИЙ Ъ-ТЕТУШКИН