На соискание Государственной премии Российской Федерации выдвинута работа российских биохимиков, имеющая огромное значение для всей биологии. Исследования так называемых прионных белков позволили обнаружить новый тип наследственности — белковую наследственность.
Загадка наследственности — способности живых организмов передавать потомству свои признаки — волновала людей во все времена. Лишь в 1944 году О. Т. Эйвери, К. Мак-Леоду и М. Маккарти удалось выяснить, что наследственная информация хранится в молекулах ДНК. В последующие два десятилетия ученые смогли расшифровать механизм передачи наследственной информации. Оказалось, что молекула ДНК может точно копироваться (удваиваться) и эти копии передаются потомству. А на основе информации, записанной в ДНК, синтезируются все белки, которые и определяют признаки живого организма — его фенотип.
Так возникла центральная догма молекулярной биологии: наследственная информация хранится в ДНК и передается от ДНК к белкам. Открытия последнего времени требуют по меньшей мере внесения в эту догму серьезных корректив.
Все началось с коровьего бешенства
Белковая наследственность была открыта в ходе бурно развивавшихся в последние годы исследований так называемых прионных белков. Термином "прион" американский биохимик Стэнли Прузинер назвал белки, которые являются возбудителями некоторых смертельных болезней человека и животных (болезнь Крейтцфельдта--Якоба у кур и человека, скрейпи и коровье бешенство у животных). За открытие нового типа инфекции — прионной — Прузинер был в 1997 году удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине.
Прузинер обнаружил, что прионные белки способны существовать в двух различных формах. Абсолютно одинаковые по составу, эти две формы сильно различаются по своей пространственной структуре. Если белок находится в обычной форме, он хорошо растворяется в биологических жидкостях и способен выполнять свойственную ему функцию. Оказавшись в другой, аномальной, форме, он образует нерастворимые агрегаты и выступает как чужеродное и вредоносное для организма тело. Именно с отношениями между этими двумя свойствами связано самое важное свойство прионов — явление, с которым биологи никогда раньше не встречались. Белок, находящийся в аномальной форме, сталкиваясь со своим сородичем, имеющим обычную форму, переводит его в ту же аномальную форму. Так выяснилось, что белки, открытые Прузинером, оказываются возбудителями болезней: попадая в здоровый организм, аномальный белок "заражает" белки, находившиеся до этого в обычной форме, в результате накапливаются агрегаты, которые разрушают клетки мозга.
Но последние исследования привели к открытию, которое существенно изменяет статус прионной теории, выводя ее из области частных проблем медицины в область общебиологических парадигм.
На дрожжах и открытия растут быстрее
Это открытие многим обязано старому, хорошо, казалось бы, изученному и излюбленному объекту биологов — пекарским дрожжам. Почему их так любят биохимики и молекулярные биологи? Они быстро растут и делятся, поэтому все результаты получаются гораздо быстрее, чем в клетках млекопитающих. А если говорить о прионах, то, в отличие от прионов млекопитающих, дрожжевые прионы для человека абсолютно безвредны и с ними можно работать без соблюдения чрезвычайных мер предосторожности.
Исследователи давно замечали, что некоторые свойства дрожжей наследуются каким-то необычным способом. Вещества, вызывающие мутации, не оказывают влияния на передачу этих свойств дочерним клеткам. Зато на этот процесс эффективно воздействуют другие вещества — те, которые влияют на стабильность белков. То есть напрашивался вывод, что наследуемые свойства передаются не с помощью нуклеиновых кислот, а с помощью белков. Но это противоречило центральной догме молекулярной биологии!
И тут вспомнили про прионы, которые до этого момента рассматривались лишь как инфекционные агенты. Но ведь инфекционность прионов как раз и заключается в том, что одна молекула белка передает другой информацию о своем состоянии. И в 1994 году американский ученый Р. Викнер предположил, что два дрожжевых белка обладают такими же свойствами, что и прионы. Фактически это было предположение о существовании белковой наследственности. Но такое смелое предположение необходимо было доказать.
Гипотеза Викнера дала толчок исследованиям прионоподобных свойств дрожжевых белков. Наиболее убедительные результаты были получены группой сотрудников московского Кардиологического научного центра во главе с профессором Михаилом Тер-Аванесяном.
"Параллельно с нами такие же исследования проводили американские коллеги во главе с профессором Линдквист,— говорит Тер-Аванесян.— У них хорошо оснащенная лаборатория, прекрасное финансирование. Кроме того, они использовали в своей работе наши материалы — плазмиды и антитела. Исследования двух лабораторий шли 'ноздря в ноздрю', и все же мы здесь, в Москве, опередили американцев".
Первую статью, посвященную прионоподобным свойствам дрожжевого белка Sup35, российские ученые направили в журнал Nature — один из наиболее авторитетных научных журналов. И получили ответ: "Статья не представляет интереса для широкого круга читателей". Nature действительно старается печатать только сообщения, представляющие широкий интерес. Но, как показало развитие событий, в данном случае редакторы журнала прошли мимо сообщения, имеющего именно широкое, по меньшей мере общебиологическое значение.
Статья Тер-Аванесяна и сотрудников появилась в июле 1996 года в Журнале Европейской организации молекулярной биологии (EMBO Journal). А в следующем месяце аналогичные результаты, полученные американцами, были опубликованы в известном общенаучном журнале Science.
В этих статьях было показано, что белок Sup35 может образовывать агрегаты, подобные тем, которые образуют прионные белки. И именно образование агрегатов приводит к изменению свойств дрожжевых клеток. Эти результаты подтверждали гипотезу Викнера. Но нужно было еще показать, что именно белок передает информацию о своей форме другим белкам.
И год спустя группа Тер-Аванесяна представила в журнале Science такое доказательство. Опыт был поставлен в пробирке, в среде без клеток и без ДНК. К белку Sup35, находившемуся в обычной форме, добавляли небольшое количество аномальной формы этого же белка, и весь белок оказывался в аномальной форме. Затем часть его отбиралась и добавлялась к новой порции белка, находившегося в нормальной форме. И снова — нормальная форма превращалась в аномальную. Так повторяли много раз — происходило размножение аномальной формы. Теперь можно было не сомневаться: именно так передается информация и в дрожжевых клетках.
Иными словами, открыто совершенно новое явление: информация может передаваться потомству не только через нуклеиновые кислоты, но и с помощью белков! Появилось новое понятие — белковая наследственность.
В эволюционные теории придется внести поправки
Открытие дрожжевых прионов стимулировало работы по поиску аналогичных белков у других организмов. Уже обнаружены подобные белки у некоторых других грибов. Становится ясно, что данное явление имеет широкое распространение.
Какова роль белковой наследственности у различных видов организмов? В биологической эволюции? Есть ли белковая наследственность у человека? Пока ответов на эти вопросы нет. Биологам еще предстоит осмыслить возникшие проблемы, поставить и провести новые эксперименты. Сейчас можно делать только осторожные предположения.
"Дрожжи — это не один организм, это популяция, состоящая из огромного числа клеток,— подчеркивает Тер-Аванесян.— Благодаря тому что дрожжевые клетки постоянно делятся, в популяции в результате механизма прионной наследственности может возобладать одна из форм прионоподобного белка. Но эти изменения обратимы, и в других условиях может возобладать другая форма. Сомнительно, чтобы в природе не нашлось полезного применения такому механизму. По-видимому, у дрожжей он служит для адаптации. В случае Ure2 расширяется набор азотсодержащих соединений, которые клетка может использовать. Переход Sup35 в аномальную форму может приводить к появлению 'удлиненных' белков, что, вероятно, оправдано при некоторых физиологических условиях".
Если это так, то прионная наследственность должна была играть важную роль и в биологической эволюции, во всяком случае в эволюции одноклеточных организмов, размножающихся путем деления. Существование такого механизма необходимо учитывать при разработке эволюционных теорий.
Ясно, что прионный механизм ни в какой мере не отменяет нуклеиновую наследственность. Более того, прионная наследственность невозможна без нуклеиновой: прионы синтезируются так же, как и все другие белки,— на основе информации, записанной в генах. Другое дело, что этой информации оказывается недостаточно, чтобы определить, в какой форме будет находиться данный белок.
Наследование прионных заболеваний у человека и животных, очевидно, связано не с белковой, а с обычной наследственностью. Эти болезни поражают преимущественно клетки нервной системы, то есть клетки, которые не делятся. Пока трудно представить роль белковой наследственности у человека и животных. Возможно, механизм, игравший важную роль в эволюции низших организмов, у высших проявляется лишь в виде патологии.
Работа трех групп российских ученых — М. Д. Тер-Аванесяна, С. Г. Инге-Вечтомова и Л. Л. Киселева, сделавших значительный вклад в исследования прионоподобных свойств дрожжевых белков,— выдвинута Кардиологическим научным центром на соискание Государственной премии Российской Федерации.
АРКАДИЙ Ъ-ЛЮБАРЕВ