Музей был создан в XIX веке по инициативе членов Императорского общества любителей естествознания, антропологии и этнографии. Он был задуман как научный и просветительский центр России, в задачу которого входила интеллектуальная поддержка технической культуры общества. Основой для будущего музея стали экспонаты всероссийской Политехнической выставки 1872 года. 12 декабря 1872 года музей был открыт во временном здании. Основное здание на Лубянской площади начали сооружать в 1875 году по проекту архитектора Ипполита Монигетти. Полностью строительство завершено к 1907 году. Политехнический музей — крупнейший технический музей России, в его фондах хранится свыше 190 тыс. экспонатов. При музее есть библиотека и лекторий.
Сейчас музей возглавляет Борис Салтыков, сменивший на этом посту Гургена Григоряна, который руководил Политехническим музеем до 7 июля 2010 года. В январе 2009 года стало известно, что Политехнический музей находится в критическом состоянии из-за сокращения финансирования. В апреле 2010 года президент Дмитрий Медведев дал министру культуры Александру Авдееву поручение разработать в ближайшее время проект создания музея, представляющего достижения науки и техники на основе современных технологий. 2 сентября 2010 года вышло постановление правительства о выделении музею средств на проектирование и реконструкцию до 2016 года. Уже объявлен международный конкурс на разработку концепции музея (см. "Ъ" от 18 августа). В дополнение к фонду развития музея, созданному корпорацией "Роснано", при Политехническом музее будет образован попечительский совет под председательством первого вице-премьера Игоря Шувалова — об этом говорится в постановлении от 2 сентября.