Физики ДВФУ предлагают методы предсказательного моделирования в медицине

Ученые Дальневосточного федерального университета (ДВФУ) смоделировали поведение WW-домена белка FBP28 и приблизились к пониманию работы белков, сбои в которой провоцируют заболевания, в том числе нейродегенеративные и онкологию. В исследовании физики применили теорию солитонов, которую обычно используют для моделирования нелинейных явлений — от структуры элементарных частиц до цунами.

Солитоны, или нелинейные волны, в отличие от обычных волн сохраняют форму при распространении, что, например, обуславливает разрушительную силу цунами. Физики ДВФУ предположили, что стабильность трехмерных белковых молекул имеет такую же природу, а значит, их структура может быть описана через набор солитонов.

Вместе с коллегами из Корнелльского и Стокгольмского университетов они изучили домен WW белка FBP28, чтобы разобраться, почему этот домен работает правильно или неправильно.

«Домены WW стали предметом обширных теоретических и экспериментальных исследований из-за их небольшого размера, биологической важности и кинетики быстрого сворачивания. Домен WW различных белков чрезвычайно интересен прежде всего тем, что он модульный, обеспечивает специфические взаимодействия с белковыми лигандами (химическими соединениями, которые работают в комплексе с белком) и влияет на самые разные метаболические процессы. Например, на регулирование и управление процессами роста органов»,— объясняет Александр Молочков, заведующий лабораторией физики живой материи Школы биомедицины ДВФУ.

Исследователи выяснили, каким образом замена отдельных аминокислот приводит к перестройке всей структуры белка, и, самое главное, каковы последствия изменения конкретных аминокислот в определенных местах молекулярных цепочек. Например, если WW-домен обладает неправильной структурой или вовсе не сформирован, это может привести к неконтролируемому росту органов, мегалии.

«Одна из наших фундаментальных задач состоит в том, чтобы понять, какие именно мутации приводят к неправильному сворачиванию белков и какие целенаправленные изменения в белке можно провести, чтобы исправить эти ошибки. Ответив на эти вопросы, мы сможем лечить не только нейродегенеративные заболевания, но и диабет второго типа, онкологию и врожденные болезни, связанные с повреждениями на генетическом уровне»,— говорит Александр Молочков.

Сложность в том, что нет очевидной связи между сменой отдельных аминокислот и всей мутацией белка, исход которой предсказать сложно. Приходится просчитывать изменения белка на суперпроизводительных компьютерах, используя молекулярную динамику. Подход не работает, если в белке больше пары десятков аминокислот, потому что на такие расчеты не хватает никаких вычислительных мощностей. Выходом стало моделирование белка с применением, казалось бы, чуждой для структурной биологии и медицины теории солитонов.

Используя теорию солитонов, в ДВФУ надеются создать методы предсказательного моделирования поведения белков, что сильно повлияет на фармакологию и поможет больше узнать о работе многих клеточных механизмов и вирусов. Ученые также хотят изучить методы искусственно контролируемого фолдинга и анфолдинга белков (свертываемости/несвертываемости молекулярных цепочек белковых молекул), применяя которые в будущем можно будет заставить группу белков уничтожать вирус, сворачиваясь определенным образом. Это один из примеров борьбы с оболочечными вирусами, к которым относятся и Эбола, и СПИД, и нашумевший SARS-CoV-2, вызвавший пандемию COVID-19.

Знания в области фолдинга/анфолдинга белков можно будет применять для запуска управляемых мутаций в человеческом организме, чтобы излечить врожденные заболевания, причиной которых становится неправильная работа одного из белков, что всегда связано с изменениями в ДНК.

Ошибки в молекулярных цепочках белковых молекул становятся причиной различных заболеваний, в том числе онкологии и нейродегенеративных болезней — Альцгеймера, Паркинсона, Хантингтона, болезни Крейцфелта—Якоба или синдрома инфекционного слабоумия, когда белки вызывают деменцию, стойкое снижение познавательной деятельности с утратой ранее приобретенных навыков.

В 2020 году лабораторию физики живой материи ДВФУ, которую возглавляет Александр Молочков, реорганизуют в Тихоокеанский квантовый центр, где методами физики элементарных частиц будут исследовать фундаментальные основы перспективных квантовых материалов, медицины и фармакологии, в том числе, чтобы создать новые противовирусные препараты.

По материалам статьи New Insights into Folding, Misfolding, and Nonfolding Dynamics of a WW Domain; Khatuna Kachlishvili, Anatolii Korneev, Luka Maisuradze, Jiaojiao Liu, Harold A. Scheraga, Alexander Molochkov, Patrick Senet, Antti J. Niemi, Gia G. Maisuradze; журнал The Journal of Physical Chemistry B, июль 2020