Программное обеспечение позволяет сильно сократить срок исследования молекул

Ученые Южно-Уральского государственного университета разработали алгоритм компьютерного исследования химических соединений, которые могут затем стать лекарственными средствами.

Создание новых лекарственных средств — важнейшая задача современной науки. Особый интерес вызывает разработка перспективных лекарственных средств с минимальными побочными действиями и максимальной активностью. Поиск новых лекарственных средств основан на синтезе соединений с последующими доклиническими и клиническими исследованиями. Соединение проходит длинный путь от пробирки исследователя в лаборатории до лекарственной формы, продающейся в аптеке. При этом в большинстве случаев выбор направления исследования полученного вещества основан на приблизительной информации о возможных свойствах, полученной на основании анализа свойств близких по строению веществ. Исследование безопасности и активности нового соединения — процесс долгий, сложный, многоэтапный.

Разработка новых максимально безопасных лекарственных препаратов часто ведется многонациональными силами. Идея импортозамещения лекарственных средств на препараты отечественного производства сейчас не может быть в полной мере реализована. Связано это со многими факторами, в частности с необходимостью проведения экспериментальных исследований лишь в определенных климатических условиях, необходимых для содержания подопытных животных, например приматов. Другая важная составляющая — лидерство определенных стран в разработке оборудования и новых методов для максимально эффективного проведения экспериментальных тестов. Поэтому современные препараты — это плод труда исследователей разных стран:

• синтез новых соединений — Индия, Китай, Россия;
• предварительные биологические тесты на мишенях, клеточных культурах (in vitro-тесты) — Индия, Китай, страны ЕС (Германия, Норвегия, Испания, Франция и т. д.);
• поиск новых мишеней — ЮАР, страны ЕС, страны Северной Америки;
• проведение тестов для наиболее безопасных соединений, чья токсичность минимальна, на беспозвоночных животных — страны Западной Европы, страны Северной Америки, на млекопитающих — Индия, страны ЕС, страны Северной Америки;
• клинические испытания — страны Северной Америки, Западной Европы, Австралия.

Таким образом, создание лекарств — часть процесса глобализации.

Требования к безопасности препаратов, используемых в мировой практике, становятся все более жесткими. Например, сейчас важной стала минимизация тех нежелательных побочных эффектов, которые могут проявиться спустя много лет после приема препарата: проявление нейродегенеративного эффекта при достижении пожилого возраста, проявление канцерогенной активности (развитие рака), мутагенной активности через десятки лет после приема препарата и т. д.

Серьезный этап в создании лекарственного средства — доклиническое исследование, которое может сопровождаться большими временными и финансовыми затратами. Одним из популярных методов доклинического исследования стало компьютерное моделирование. Методы компьютерного моделирования позволяют провести комплексную оценку действия соединения на модельных системах с учетом способности молекул подстраиваться под форму карманов связывания рецепторов; одновременно рассматриваются транспортные и целевые белки организма. За счет подобных расчетов можно выбрать несколько наиболее перспективных молекул из миллионов существующих в мире соединений и проводить биологические испытания только для них, что значительно снижает временные и финансовые затраты на разработку новых лекарственных средств. Экспериментальные исследования, конечно, остаются обязательными, поскольку, какой бы надежной ни была расчетная модель, только эксперимент может полностью подтвердить возможность применения нового соединения в качестве лекарства.

Ведущие ученые мировых лабораторий занимаются теоретическим исследованием биологической активности перспективных лекарственных соединений. Одна из таких лабораторий находится в Челябинске, в Южно-Уральском государственном университете. Научно-исследовательская лаборатория компьютерного моделирования лекарственных средств (НИЛ КМЛС) Южно-Уральского государственного университета под руководством начальника лаборатории кандидата химических наук Владимира Потемкина и главного научного сотрудника доктора химических наук Марии Гришиной осуществляет как прогноз активности новых соединений, так и прогноз новых, еще не синтезированных структур, активность которых больше, чем активность известных аналогов. В лаборатории осуществляется комплексный подход к исследованию: моделирование, расчет дескрипторов, поиск взаимосвязи с характеристиками активности, моделирование с белками, взаимодействующими с соединением в организме, оценка возможных нежелательных побочных эффектов. Исследование начинается с моделирования структуры с учетом конформационных особенностей соединения и заканчивается прогнозом активности, токсичности, аллергенности, канцерогенности. Одним из подходов при изучении и создании перспективных соединений стал поиск свойств, описывающих только высокоактивные структуры, с последующим применением этих свойств для прогноза значений биологической активности новых соединений.

С развитием молекулярной медицины появляется возможность определять особенности взаимодействия активных соединений с мишенью. В отсутствие данных о мишени для рассматриваемого вида активности проводится построение модельного рецептора, который представляет собой комплементарное поле в виде совокупности псевдоатомов (пробных сфер с некоторым зарядом и радиусом), контактирующих с поверхностью молекулы. Анализ комплексов «рецептор—лиганд» позволяет установить фрагменты, отвечающие за действие лекарств,— фармакофорные фрагменты молекул, а также антифармакофорные фрагменты, которые блокируют биологический эффект. Замена антифармакофорных фрагментов позволяет получить соединение, которое будет более эффективно и селективно, чем уже имеющиеся аналоги.

Также можно установить фрагменты молекул, взаимодействующие с белками, отвечающими за доставку соединения к мишени. Замена фрагментов, препятствующих доставке, способна повысить избирательную функцию новой молекулы при связывании с белком. Многостадийность исследования дает высокие результаты. По данным, полученным в лаборатории, проведено исследование биологической активности соединений, эффективность которых была доказана экспериментально.

Все компьютерные исследования, которые необходимо провести для прогноза активности соединений, осуществляются на программном обеспечении, написанном Владимиром Потемкиным и Марией Гришиной. Это обеспечение позволяет проводить комплексное исследование соединения: моделирование химической структуры лекарственных средств, расчет электронных свойств соединений на принципиально новом, качественном уровне, установление формы молекул, их размерных, поверхностных, электронных характеристик, которые во многом определяют свойства веществ, в том числе их биологическую активность, выявление активных и неактивных фрагментов молекул. Все расчеты проводятся за сравнительно небольшое время с высокой прогностической ценностью. Методы исследования, разработанные в лаборатории, а также получаемые результаты представляют большой интерес для мирового научного сообщества. Для возможности использования оригинального программного обеспечения учеными НИЛ КМЛС создан интернет-ресурс www.chemosophia.com со свободным доступом, позволяющий использовать уникальные методы для моделирования новых лекарственных соединений. Ученые лаборатории постоянно развивают методы исследования и расширяют возможности их применения для моделирования биологической активности лекарственных средств различного действия.

В состав НИЛ КМЛС входят не только российские, но и ученые, приглашенные из стран Европы (Испания, Хорватия), Индии, ЮАР. Это доктора наук Эдельмиро Моман-Новал, Юрица Новак, Пратеек Патхак, Пуунам, Бриджеш Ратхи и Мохд Шахбааз.

Сейчас НИЛ КМЛС входит в число мировых лидеров в создании новых компьютерных методов дизайна новых лекарственных препаратов. Благодаря этому Россия вносит большой вклад в разработку новых лекарств. Последующие испытания могут проводиться другими странами. Важным является итог — победа над болезнями и доступность лечения независимо от того, в какой стране живет человек, нуждающийся в лечении. Россия выполняет свою гуманистическую миссию, внося значительный вклад в помощь людям независимо от их национальной принадлежности.

Владимир Потемкин, Мария Гришина