медицина

Истинная персонализированная медицина должна базироваться на виртуальном пациенте — цифровом двойнике реального. Этот виртуальный пациент в идеале формируется и накапливается в течение всей жизни реального — он результат его взаимодействия с системой здравоохранения.

Виртуальный пациент — очень сложная задача, в мире ее еще никто не решил. Мы попытались решить ее на примере лечения артериальной гипертонии — сложного мультифакторного заболевания, для лечения которого используются разные классы лекарственных препаратов, и часто врач пробует несколько схем лечения, чтобы найти оптимальный вариант для конкретного пациента.

Перед нами стояло четыре основные задачи:

1) построить детальную цифровую модель биохимии и физиологии человека с достаточной для гипертонической болезни детализацией. Мы полагаем, что пока нереально построить виртуального пациента на все случаи жизни. Поэтому наш подход — создать набор основных блоков, а уже из них собирать модель под заданного пациента и болезнь (как из блоков конструктора «Лего»). Каждый блок может состоять из множества вложенных в него блоков. На самом нижнем уровне компоненты блоков — биохимические реакции и дифференциальные или алгебраические уравнения, описывающие изменения физиологических параметров (рисунок 1);

2) сделать персонализацию модели — такая модель содержит сотни параметров. В общей модели они берутся для некоторого усредненного человека. Если посмотреть историю болезни пациента, то из нее нельзя извлечь данные даже для 10% параметров модели. Для решения этой проблемы мы совместили два подхода.

Первый. Для многих физиологических параметров известны их зависимости от роста, веса, пола и возраста пациента. Из данных о пациенте мы можем их рассчитать. Теперь параметры модели уже ближе к реальному пациенту, но по-прежнему многие из них остаются усредненными, а некоторые у реального пациента существенно отличаются.

Чтобы выйти из этой ситуации, использовался второй подход: строилось множество виртуальных пациентов (от 2 тыс. до 10 тыс.), клинически наблюдаемые параметры у этих моделей соответствуют данным конкретного пациента, а неизвестные могут существенно различаться.

Следом проводится «лечение» созданной «популяции», то есть моделируется воздействие разных лекарственных препаратов на них (алискирена, лозартана, амлодипина, эналаприла, бисопролола и др.). Каждый виртуальный пациент реагирует на «лечение» по-своему, не для всех оно будет эффективно. Это позволяет выделить группы виртуальных пациентов со схожей реакцией на лекарственный препарат и определить, какие именно параметры определяют разделение на эти группы. Такой анализ может позволить понять, какие еще исследования нужно провести для данного пациента, чтобы отнести его к одной из групп и назначить ему эффективное лечение (рисунок 2);

3) создать для каждого лекарства две модели:

• фармакокинетическую: как лекарство (и его производные) поступает, распределяется по организму и выводится из него;
• фармакодинамическую: как лекарство воздействует на организм.

Основой для построения таких моделей служат данные клинических испытаний лекарств. Однако для построения модели нужен детальный молекулярно-биологический механизм действия лекарства и константы биохимических реакций, а также исходные персональные данные всех пациентов, прошедших лечение, а не усредненные по группе значения. Но поскольку такие данные недоступны, опять приходится определять параметры модели на основе «популяции» виртуальных пациентов, чтобы их усредненные параметры соответствовали исходной выборке, а результат «лечения» соответствовал данным клинических испытаний;

4) зафиксировать данные пациентов. Выше мы обсуждали, что данных о реальном пациенте недостаточно, чтобы построить его цифрового двойника.

Но есть и другие сложности.

Первая. Истории болезней пациентов ведутся в электронном виде, они недостаточно формализованы, чтобы их можно было использовать напрямую для модели. Требуется предварительная подготовка этих данных квалифицированным специалистом-медиком.

Вторая. Идеальная и самая простая для моделирования — ситуация, когда в клинику пришел больной, которого до этого не лечили, и для него провели детальное обследование, после этого назначили лечение и через некоторое время вновь провели детальное обследование, чтобы оценить эффективность лечения. Поэтому для нашей работы мы отбирали тех пациентов, которые наиболее полно соответствовали этим требованиям.

Практическим результатом работы стала компьютерная программа для оптимизации лечения гипертонии. Программа работает так: в нее вводятся имеющиеся данные пациента, после чего она создает множество виртуальных пациентов, для которых предсказывает наиболее вероятный эффект их лечения разными лекарствами, и предлагает дополнительные исследования, которые следует провести, чтобы сделать более точный выбор. Однако для внедрения этой программы в медицинскую практику нужно пройти еще большой путь, в частности, испытать ее на большом количестве пациентов и провести ее сертификацию.

Тем не менее предложенная технология построения виртуального пациента — широкий шаг вперед, к построению настоящего цифрового двойника реального пациента. Дальнейшее развитие этой технологии позволит прогнозировать действие и эффективность различных схем лекарственного лечения многих болезней человека, что открывает новые возможности для персонализированной медицины.

Работа поддержана грантом РФФИ 16-01-00779.

Федор Колпаков, кандидат биологических наук, Илья Киселев, кандидат физико-математических наук, Лаборатория биоинформатики, Институт вычислительных технологий СО РАН, г. Новосибирск