И жили они долго и счастливо

Открытия генетиков доказывают, что в нашем организме нет специальных механизмов, которые программируют его на обязательную смерть

Елена Кудрявцева

Все наоборот: у организма есть масса возможностей, чтобы поддерживать жизнь неопределенно долго. А раз так, значит, по большому счету, старение — глобальное недоразумение, патология, от которой нужно избавляться.

Мысль о радикальном продлении человеческой жизни начала будоражить научную общественность последние несколько лет: в США и Европе стали возникать фонды, которые объединяют ученых разных специальностей, озабоченных проблемой старения. При этом иногда к поиску лекарства от старости подключаются вроде бы совсем далекие от медицины компании типа Google, создавшей для этих целей дочернюю компанию.

— Можно сказать, что подобные тенденции — следствие общего мирового тренда повышения ценности человеческой жизни, который существует в развитых странах,— говорит президент благотворительного фонда "Наука за продление жизни" Михаил Батин,— поэтому ученые пытаются донести до общества важность борьбы со старением. Но пока массового осознания нет, финансирование работ в области продолжительности жизни идет, как правило, по остаточному принципу. А чтобы научная лаборатория выдала какой-нибудь стоящий результат, ей нужно не меньше миллиона долларов в год, а лучше — пять. Наука — довольно дорогое удовольствие.

Между тем работа на фронте борьбы со старостью идет огромная. Специалисты регенеративной медицины пытаются печатать на трехмерном принтере целые человеческие органы для замены, молекулярные биологи разрабатывают лабораторные тесты, определяющие количество мутаций в ДНК, а кто-то всерьез работает над заморозкой мозга: предусмотрительные представители человечества надеются переждать в морозилке отсталый технологический век и в будущем воплотиться в новом теле. В России, например, в криохранилище под Зеленоградом своего часа уже ждут два десятка криопациентов.

На недавней международной конференции "Генетика старения и долголетия", собравшей более 200 представителей научного мира, говорили о том, что ученые подошли к некой границе, когда количество полученных знаний должно перейти в качество. Обсуждая этот факт, ученые еще раз пытались убедить общественность и инвесторов, что намного лучше быть живым, чем мертвым. Кажется, что убедительнее всего в последнее время это удается именно генетикам.

Мелочи жизни

Надо сказать, что генетикам вообще в нынешнем веке везет. Их сегодняшние успехи во многом базируются на результатах проекта по расшифровки генома человека, который завершился в 2003 году. Заглянув во внутренний мир человека, ученые были сильно удивлены: оказалось, что у нас есть всего 23 тысячи генов, вместо предполагаемых 80-100 тысяч. Длина ДНК, которая находится внутри клеток человека, примерно 2 метра и лишь 2,5 сантиметра из них отвечают за то, что мы являемся людьми, а не обезьянкой или крысой. При этом именно гены, связанные с долголетием, у множества существ одни на всех: у дрожжей, червей-нематод и мышей.

— Всего исследователям в настоящее время известно более 1800 генов, ассоциированных со старением и долголетием,— говорит заведующий лабораторией молекулярной радиобиологии и геронтологии Института биологии Коми НЦ УрО РАН и лабораторией генетики продолжительности жизни и старения в МФТИ Алексей Москалев.— Как правило, это гены, функция которых сохраняется в эволюции уже сотни миллионов лет, и они есть у всех животных (червей, насекомых, млекопитающих). Известно более 60 генов, функция которых достоверно связана с долголетием человека, со способностью людей прожить более 100 лет.

Отправной точкой в изучении генов долголетия стали работы американцев Тома Джонсона и Майкла Класса, которые в начале 1990-х, изучая крошечных прозрачных червей-нематод, выделили первый ген, влияющий на продолжительность жизни. Его так и назвали: ген Age-1. В прошлом году ведущий генетик Роберт Шмуклер Рис из отделения геронтологии Университета медицинских наук Арканзаса (США) создал мутантный вариант этого гена, благодаря которому лабораторные черви прожили в 10 раз дольше отведенного природой срока. Если попробовать перенести этот результат на человека с учетом современной продолжительности жизни, мы получим возраст в 700 лет.

Но одним из самых известных стал ген SIR2, открытый чуть позже Дэвидом Синклером вместе с коллегами из Гарвардской медицинской школы. Когда они решили выяснить, почему одни дрожжи живут дольше других, то и не думали переносить эти результаты на человека — тогда это казалось смешным. Именно они доказали поразительную вещь: если ген дрожжей перенести в геном старого дождевого червя, он прекрасно заработает в новом организме, продлевая жизнь. Позже оказалось, что так же хорошо он работает у человека и в числе прочего помогает избежать нарушения обмена веществ и диабета, за что его прозвали "ген стройности". Сегодня аналог подобного гена у млекопитающих, ген SIRT1, стал одним из самых изучаемых и дорогостоящих генов: человечество потратило 100 млн долларов на то, чтобы понять, как он участвует в старении.

Молот TORa

— В последние годы были открыты сотни генов, подавление или активация которых приводит к радикальному увеличению продолжительности жизни модельных животных,— говорит Алексей Москалев.— Исследователи не остановились на достигнутом. Многие из этих генов отвечают за производство определенных белков, функцию которых оказалось возможно регулировать с помощью фармакологии или генотерапии.

Замечательным оказался факт, что вещество в небольшой дозе может запускать или отключать работу какого-нибудь гена. Например, чтобы запустить SIRT1, хорошо подходит вещество резвератрол, содержащееся в кожице винограда, красном вине и арахисе. Правда, чтобы получить нужную дозу, нужно выпивать десяток бутылок красного вина в день и в итоге разрушающие свойства алкоголя сведут на нет всю пользу.

— Сегодня наибольшее внимание уделяется работе с другим геном — геном TOR,— говорит Алексей Москалев из МФТИ.— TOR регулирует ответ клетки на наличие или отсутствие аминокислот — одного из важных компонентов нашей пищи. При обилии белкового питания TOR активируется и клетки тела растут и делятся, однако побочный эффект этого явления — ускоренное старение организма.

При этом умеренное голодание, а именно снижение калорий в рационе примерно на 30 процентов, выключает именно активность гена TOR. В принципе, довольно давно известно, что низкокалорийная диета гарантированно продлевает жизнь, но запустить этот механизм не так просто: оказалось, что даже запах пищи организм уже опознает как присутствие еды и не хочет отключать надоедливый ген.

Выход нашли в использовании вещества рапамицина, которое добывают из почвенных бактерий, живущих на острове Пасхи. Его долго применяли как антибиотик при пересадке органов, но оказалось, что рапамицин заставляет поверить организм, что ему достается мало калорий и поэтому TOR отключается.

— Большой прорыв в этом направлении произошел в последние 10 лет,— считает Андрей Селуянов из Рочестерского университета,— до этого мы думали "один ген — один процесс". Теперь ищем регуляторы множества генов, каскадов реакций. Такой подход позволяет разрабатывать лекарства, которые будут напрямую активировать такие каскады.

В целом ученые прогнозируют в течение пары десятков лет появление останавливающих старение препаратов для людей, правда, их использование будет возможно только в комплексе с массой других процедур, замедляющих старение. Пока же даже существующие лекарства имеют массу побочных действий, тот же рапамицин подавляет иммунитет и вызывает диабет.

Пренебрегающие старением

Последние годы проходят под знаком охоты за генами, что напоминает то, как в первой половине ХХ века ученые охотились за новыми микробами и вирусами. Поиск генов-долгожителей вполне логично было вести среди долгоживущих организмов. Чемпионом среди животных, безусловно, является лысое существо под названием "голый землекоп", который живет до 30-40 лет, практически не старея и не болея раком, а потом мгновенно умирает. Сегодня известно, что его геном настроен на выработку большого количества гиалуроновой кислоты, которую сейчас любят добавлять в крема для лица. Она активно уничтожает клетки, в которых произошло несколько мутаций. Если отключить этот ген — животные начинают болеть раком, как и большинство других. Именно такие гены, которые способны уничтожать мутации в клетках и чинить порванные ДНК, особенно интересны ученым.

Их ищут среди так называемых организмов, пренебрегающих старением. Например, в американском штате Невада есть экземпляры сосны долговечной, которые дожили до 4800 лет. При этом у них практически нет признаков старения и они отлично размножаются. Очень незначительное старение есть у алеутского окуня в Тихом океане, который, судя по радиоизотопному анализу, доживает до 140 лет без старческих патологий.

Другой объект для поисков перспективных генов — люди-долгожители. Но не те, которые в советское время жили без паспорта, а потом набрасывали себе для солидности пару десятков лет, а настоящие, чей возраст определялся с помощью точных биометрических параметров. Итальянскому биологу Клаудио Франчески пришлось изрядно потрудиться, чтобы отыскать в Италии 16 тысяч стариков в возрасте более 100 лет. Когда их изучали, то оказалось, что по сравнению с рядовыми итальянцами это фактически инопланетяне, поскольку у них работают другие гены. Но такими же инопланетянами по сравнению с итальянскими долгожителями оказались долгожители из Японии, Финляндии и Греции, где проживает большее количество столетних.

— Долголетие является уникальным сочетанием генетики и образа жизни людей,— говорит Клаудио Франчески из Университета Болоньи,— поэтому генетика у разных популяций различная и формируется в зависимости от среды. Например, генетика русских долгожителей будет отличной от генов долголетия итальянцев, потому что они на протяжении жизни взаимодействовали с другим окружением. То есть оказывается, что какие-то гены не эффективны в России и эффективны в Италии, и наоборот.

При этом действия этих разных генов в итоге схожи — они обеспечивают долгожителям схожий метаболизм. Франчески изучал долгожителей, которые жили более 90 лет и при этом не заболевали раком и другими заболеваниями, и выяснил, что это, как правило, стройные люди, у них понижена функция щитовидной железы и повышена концентрация полезных бактерий в кишечнике.

Скажи организму: "Бу!"

Интересно, что все открытые эффективные гены долголетия связаны с тем, как организм на клеточном уровне реагирует на стресс.

— В нашем организме всего около 4 процентов работающих генов, остальные 96 находятся в "спящем" режиме,— говорит радиобиолог Ольга Розанова, старший научный сотрудник Института теоретической и экспериментальной биофизики РАН (г. Пущино).— Попадая в разные условия, организм запускает совсем иные гены. Мы это очень хорошо видели, воздействуя на клетки разными дозами ионизирующего облучения. Происходит изменение функционирования генома, часто без появления каких-то мутаций. Важно найти воздействия, которые будут "включать" нужные гены.

Оказалось, что именно небольшой стресс способен активизировать гены-долгожители и это имеет вполне себе понятную эволюционную выгоду. Когда у животного (и у человека, по-видимому, тоже) есть много еды, тепла и пространства, у него активизируются гены, ответственные за рост и размножение, но при этом попутно увеличивается скорость обмена веществ, что приводит к ускоренному старению.

Если же жизнь поворачивается к организму спиной и становится холодно, темно, тесно и голодно, он понимает, что размножаться в такие суровые времена скорее всего не нужно. В этой ситуации организм переключается в режим экономного существования — активизирует другую сеть генов, которая большую часть энергии направляет на поддержание нормального уровня жизни и ремонт возникающих повреждений. Существование именно в таком режиме способствует долголетию.

Особенно замечателен тот факт, что для запуска программы долголетия иногда достаточно кратковременного стресса, который служит своеобразной прививкой от старости и способствует омоложению организма. Профессор Раттан из Дании предлагает таким образом "тренировать" геном и делать его универсальным "монстром", способным противостоять любому стрессу.

Биологи из Пущино стали искать, чем можно заменить пугающую всех радиацию, чтобы стимулировать организм.

— Что происходит в клетке при действии радиации? — рассказвыает радиобиолог Ольга Розанова.— Энергия излучения воздействует прежде всего на воду внутри клетки, в ней мгновенно образуется огромное количество перекиси водорода и других свободных радикалов, которые рвут ДНК, повреждают белки, окисляют липиды. Много лет назад мы провели эксперименты на мышах и показали, что однократное облучение животных низкими дозами гамма-излучения или единственная инъекция специально подобранной дозы перекиси водорода в раннем возрасте увеличивала их устойчивость к большим дозам радиации, то есть переводила геном в новое устойчивое к стрессам состояние, которое может способствовать и увеличению продолжительности жизни. Когда в начале 2000-х мы опубликовали эти работы, в России особого резонанса они не вызвали, а вот в США появились исследования, где оценивалось, сколько раз надо сделать рентген зуба или компьютерную томограмму, чтобы у человека появился радиационный адаптивный ответ.

Ученые давно заметили, что между действием радиации и процессами, происходящими в старости, есть много общего. Более того, при сравнении того, что происходит в клетках после действия радиации, сильного эмоционального стресса, при раке и старении, будет много совпадений. Мы увидим повышенное количество свободных радикалов, окисленных жиров, изменение работы генов, способных чинить митохондриальные ДНК и т.д. Именно поэтому создание лекарства от старости, которое будет активизировать гены, способные эффективно бороться с повреждениями важных биомолекул в клетке, поможет избавиться и от сопутствующих старости болезней.

Отменить смерть, пока смерть не отменила нас

Собранные данные приводят ни много ни мало к смене целой научной парадигмы: если раньше, начиная с первых эволюционных теорий старения, считалось, что смерть организма запрограммирована, теперь оказывается, что это не так и старый организм вовсе не обязан уступать дорогу молодому. Скорее всего есть гены, которые помогают организму жить дольше, регулируя целые каскады процессов в организме.

— На примере того же TOR мы видим, что обычно старение связано не с "поломкой" генов, а с нарушением их регуляции, в частности гиперактивацией TOR,— говорит Алексей Москалев.

При этом ученые все время оговариваются, что гены долголетия — это гены именно долголетия, а не бессмертия. Могут ли они бесконечно поддерживать организм человека? В одиночку точно нет. Максимально "правильная" настройка таких генов способна вытянуть человека, по-видимому, лет до 120, что само по себе было бы прекрасно. Но дальше в силу вступит главная причина старения — нестабильность генома, то есть постепенная разбалансировка системы.

Известно, что за день в каждой клетке человека происходит 30-70 тысяч повреждений ДНК. И подавляющую часть из них организм успешно чинит. С возрастом гены, отвечающие за восстановление, теряют активность и в организме начинают накапливаться поломки. Хуже всего приходится тем частям организма, которые не умеют восстанавливаться,— клеткам нервной системы, сердечной мышце и мозгу. Эти незаметные глазу изменения, вызванные поведением генов, начинаются примерно после 40 лет, когда внешне еще особенно ничего не меняется.

Излечение мозга

Именно с 40 лет, по всей вероятности, человек в недалеком будущем будет становиться пациентом докторов, занимающихся продлением жизни. Скорее всего к этому времени каждый будет иметь на руках собственный расшифрованный геном и обозначенные биомаркеры старения — указания, где этот геном уже дал сбой. Отдельно человек будет проходить курсы очистки от отмерших внутри организма клеток. Джуди Кампизи из Национальной лаборатории Лоренса Беркли Баковского института (США) сегодня вполне успешно занимается тем, что разрабатывает лекарства, способные утилизировать такие мусорные клетки.

Но так как речь идет о высоких технологиях, говорить о внедрении подобных методов в жизнь рядовых граждан пока не стоит. Впрочем, как считает геронтолог Александр Халявкин, может быть, пока и не надо. Сначала нужно доказать, что радикальное продление жизни, в принципе, возможно, во-вторых убедиться, что у людей есть желание жить долго, и просчитать сценарий жизни социума долговечных людей (можно ли 90 лет подряд работать? Или жить вместе с детьми, правнуками и праправнуками в одной квартире?). И только потом активизировать усилия по целенаправленным поискам лекарств и технологий. Сегодня, считают многие ученые, проблема именно со вторым пунктом. Общество, особенно российское, пока не очень хочет жить долго, оно делает все, чтобы жизнь сократить. Культурологи предполагают, что дело тут в некоем русском архетипе. У китайцев, например, долголетие ассоциируется с тысячелетними мудрецами, а судя по русским сказкам, для нашего народа долголетие и бессмертие — атрибуты чего-то неправильного и злого, выраженного в образах Кощея Бессмертного и Бабы-яги. Так что сначала, возможно, нужно перестроить мозг на положительное долголетие, а потом уже корректировать свой геном.