Ирина Александровна Антонова родилась 20 марта 1922 года в Москве. С 1929 по 1933 год жила с родителями в Германии. С весны 1942 года в звании младшего сержанта медицинской службы работала в госпитале. В 1945 году окончила искусствоведческое отделение исторического факультета МГУ.
В том же году была принята на работу в Музей имени Пушкина, училась в аспирантуре при музее. В 1961 году заняла пост директора музея. Под ее руководством была проведена реорганизация экспозиции — в частности, было принято решение освободить залы второго этажа ГМИИ под находившиеся в запасниках музея части коллекций западной живописи из собраний меценатов Сергея Щукина и Ивана Морозова. Выступала организатором крупнейших международных выставок, в том числе «Москва—Париж», «Москва—Берлин», «Россия—Италия», «Модильяни», «Тернер», «Пикассо» и многих других. В 1981 году вместе со Святославом Рихтером основала фестиваль музыки и живописи «Декабрьские вечера», ежегодно проводящийся в музее. При участии Ирина Антоновой создан попечительский совет музея. С 2011 года — член Общественной палаты РФ. В 2012 году вошла в список доверенных лиц кандидата в президенты РФ Владимира Путина. 11 апреля 2013 года назначена главным куратором государственных музеев России.
Искусствовед, специалист в области итальянского искусства эпохи Возрождения, заслуженный деятель искусств РФ, академик Российской академии образования и Российской академии художеств, доктор Российского государственного гуманитарного университета, член комиссии РФ по делам ЮНЕСКО, комиссии при президенте РФ по госнаградам. Автор более 100 публикаций (каталожных и альбомных статей, сценариев научно-популярных фильмов, телевизионных передач).
Полный кавалер ордена «За заслуги перед Отечеством» (одна из трех женщин наряду с Майей Плисецкой и Галиной Вишневской). Командор ордена Почетного легиона (Франция), ордена «За заслуги перед Итальянской Республикой», имеет множество других наград. Свободно владеет немецким, французским и итальянским языками.