Отцом Индианы Джонса является Джордж Лукас, придумавший неутомимого профессора археологии в 1973-м по образу и подобию героев его любимых приключенческих телесериалов 1930-1940-х. Первоначально Лукас как продюсер и Спилберг как режиссер собирались сделать для студии Paramount пять фильмов про ИД, но ограничились тремя — "Индиана Джонс и искатели утраченного ковчега" (1981), "Индиана Джонс и Храм судьбы" (1984), "Индиана Джонс и последний крестовый поход" (1989), после чего решили, что их герой исчерпал себя. В 2000 году по просьбе сына Спилберга было решено снимать продолжение, но предложенные варианты сценария продюсеров не устроили и дело застопорилось, пока в 2006-м истомившийся Харрисон Форд не поставил, со своей стороны, дедлайн: если к 2008 году так и не удастся приступить к реализации проекта, то не стоит дальше с ним мучиться.
Почувствовав, что время стремительно уходит, Лукас со Спилбергом мобилизовали сценариста "Человека-паука", "Парка юрского периода" и "Войны миров" Дэвида Коппа, чтобы он собрал все имеющиеся драфты сценария и вычленил из них все хорошие идеи. Копп постарался избежать тривиальных отсылок к предыдущим фильмам, учесть тот факт, что Индиана Джонс уже не юн, а также воспроизвести ту же смесь комедии и приключенческого фильма, что и в первой серии. Кроме того, задачей сценариста было сохранение баланса: чтобы в четвертом фильме было поменьше мрачности, чем во втором, но в то же время и не так много смеха, как в третьем.
В отличие от Джорджа Лукаса, освоившего цифру, Стивен Спилберг снял четвертого "Индиану Джонса" без всех этих новомодных технологий, а по старинке — на пленке, с каскадерами и с использованием компьютерной графики только в случае острой необходимости. Режиссер хотел, чтобы картинка выглядела не современной, а напоминала бы фильмы категории В, как и первые фильмы про ИД, не располагавшие гигантскими бюджетами.
Результат удовлетворил продюсера. По мнению Джорджа Лукаса, четвертый "Индиана Джонс" выглядит так, как будто он был снят три года спустя после "Последнего крестового похода". По Харрисону Форду тоже не заметно прошедших 20 лет, хотя актер и шутит, что уже достаточно одряхлел, чтобы в случае надобности сыграть собственного отца вместо Шона Коннери, фигурировавшего в третьем фильме. Коннери довольно долго обещал сняться и в четвертом фильме в небольшом камео, но, прочитав сценарий, видимо, решил, что ради него не стоит даже ненадолго отменять принятое им в 2005 году решение уйти на покой. Из старой команды "Индианы Джонса" осталась Карен Аллен, профессорская подружка из первого фильма, хотя теперь главная женская роль принадлежит не ей, а Кейт Бланшетт, сыгравшей русского агента Ирину Спалко. Среди других новичков стоит также упомянуть англичанина Джона Херта и молодняк, который вместо старенького профессора берет на себя основную физическую нагрузку,— Рэя Уинстона и Шиа Лабефа.
Кроме того, в массовке "Хрустального черепа" занято много русских актеров, изображающих русских солдат. Через одного из них произошла утечка секретной информации о содержании картины. Балетный танцор, который должен был изображать в фильме "пляшущего под балалайку русского солдата", рассказал одной оклахомской газете, что, во-первых, Индиана Джонс и советская армия наперегонки ищут бесценный хрустальный череп, спрятанный в джунглях Южной Африки; а во-вторых, русские берут Индиану Джонса в заложники и угрожают убить его бывшую подружку (она же мать его сына), если он откажется с ними сотрудничать. Все-таки недаром продюсеры так долго вытягивали жилы из сценаристов, заставляя их придумывать такие нестандартные сюжетные повороты.