Обмануть защиту

Сотрудники лаборатории биологии опухолевой прогрессии НИИ онкологии Томского НИМЦ изучили опухолевую пластичность — способность клеток опухоли менять свои свойства, чтобы выживать в неблагоприятных условиях и в том числе «уходить» от терапии. Результаты исследования опубликованы в журнале Genes Chromosomes Cancer (Q1).

С помощью метода анализа отдельных клеток ученые сравнили десять образцов из центра, промежуточной зоны и края опухоли — аденокарциномы легкого. «Мы показали, что пластичность клеток внутри опухоли распределена неравномерно и зависит от региона опухолевой ткани»,— рассказала Анна Хозяинова, младший научный сотрудник лаборатории биологии опухолевой прогрессии НИИ онкологии Томского НИМЦ.

Выяснилось, что два наиболее известных проявления пластичности — эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП) и стволовость,— позволяющие опухолевым клеткам приобретать «агрессивные» черты, в частности уходить от иммунного надзора, быть устойчивыми к терапии и формировать метастазы, неодинаково проявляются в различных частях опухоли и по-разному связаны с прогнозом заболевания.

«В научном сообществе устоялось мнение, что ЭМП и стволовость клеток усиливаются ближе к краю опухоли. Однако мы обнаружили, что ЭМП наиболее выражен в центре опухоли, а не на ее краю, что контрастирует с литературными данными,— отметила Анна Хозяинова.— Детальный анализ пластичности клеток показал сложность строения опухоли, зависящего от особенностей конкретного пациента».

Авторы статьи отмечают, что на протяжении многих лет ЭМП рассматривался как один из ключевых механизмов прогрессирования опухоли, что стимулировало поиск способов его терапевтического подавления. Однако ЭМП регулируется множеством сигнальных путей, которые также задействованы в нормальных процессах развития и регенерации тканей. Поэтому прямое вмешательство в эти механизмы требует особой осторожности и может приводить к серьезным побочным эффектам. Тем не менее авторам удалось выявить «пластичные» клетки, обуславливающие низкую выживаемость больных раком легкого. Данные клетки, главным образом их специфические гены, можно рассматривать как терапевтические мишени для снижения риска прогрессирования рака легкого и улучшения прогноза заболевания.

«Результаты исследования открывают новый взгляд на понимание механизмов, которые позволяют опухоли выживать и адаптироваться в организме. Кроме того, они демонстрируют важность применения секвенирования РНК единичных клеток для выявления особенностей различных типов клеток опухоли и разработки более точных, персонализированных подходов к диагностике и лечению онкологических заболеваний»,— прокомментировал заместитель директора по научной работе НИИ онкологии Томского НИМЦ, заведующий лабораторией биологии опухолевой прогрессии, доктор биологических наук Евгений Денисов.

Исследование выполнено при поддержке гранта Томского НИМЦ «Клеточная пластичность как общая молекулярная программа эмбрио- и онкогенеза».

Евгений Денисов, доктор биологических наук, заместитель директора по научной работе, заведующий лабораторией биологии опухолевой прогрессии НИИ онкологии Томского НИМЦ, ответил на вопросы «Ъ-Науки».

Выйти из полноэкранного режима

Развернуть на весь экран

— Что такое «опухолевая пластичность» простыми словами? Почему способность клетки меняться сравнивают с умением «хамелеона» выживать в неблагоприятных условиях?

— Опухолевая пластичность — способность опухолевых клеток менять свое состояние в самом широком смысле: как превращение в другие типы клеток, так и приобретение новых свойств, способностей (например, способности к движению, способности к ускользанию от иммунного ответа).

Что касается приведенного сравнения. У хамелеона все изменения происходят на уровне окраски, а когда мы говорим про клетки опухоли, их изменения происходят на более глубоком молекулярном уровне.

— Какие два главных «инструмента» пластичности (ЭМП и стволовость) позволяют клеткам становиться агрессивными? И как именно они помогают опухоли «уходить» от терапии и иммунного надзора?

— Действительно, ЭМП и стволовость — основные «инструменты» пластичности опухолевых клеток, способствующие появлению их агрессивности. С помощью них клетки могут терять мишени, на которые воздействуют лекарственные препараты, тем самым приобретается устойчивость к лечению. Кроме того, с помощью этих процессов клетки могут маскироваться от воздействия иммунной системы либо продуцировать (синтезировать) молекулы, которые подавляют иммунный ответ.

— В чем заключалась уникальность методики исследования? Почему для изучения пластичности ученым важно было смотреть не всю опухоль целиком, а буквально каждый участок с помощью анализа отдельных клеток?

— В исследовании применялся анализ отдельных клеток разных участков опухоли, принимая во внимание то, что опухоль по своему строению и содержанию разных типов клеток разнообразна. Тогда как анализ всей опухоли целиком, подразумевающий «перемешивание» клеток и их содержимого, дает только некую «среднюю температуру по больнице». Именно поэтому важно было проанализировать отдельные клетки, причем разбив опухоль на основные участки: кор (центр опухоли), периферия, на которой опухолевые клетки проникают в нормальную ткань, и промежуточная зона. Предыдущие исследования показали, что клетки из этих регионов опухоли различны, отличаются друг от друга как биологически, так и клинически, что и послужило для нас основой для проведения анализа отдельных клеток на этих трех участках опухолевой ткани.

— Означает ли это открытие, что предыдущие исследования были ошибочными? Или же оно просто показывает, что опухоль устроена сложнее и вариабельнее, чем считалось раньше?

— Действительно, это исследование лишний раз показывает, что опухоль — это сложно устроенная система, состоящая из различных типов как опухолевых клеток, так и окружающих их клеток (иммунных, стромальных). Детализированный подход, когда мы изучаем разные регионы опухоли на уровне отдельных клеток, молекулярный портрет каждой клетки в отдельности, позволяет нам сформировать целостную картину о развитии опухоли и приобретении ею агрессивных свойств: устойчивость к терапии, способность к метастазированию и рецидивированию.

— Почему просто «выключить» механизм ЭМП с помощью лекарства — опасная стратегия? (Важно упомянуть, что те же механизмы задействованы в нормальной регенерации тканей.)

— ЭМП — это процесс, который наблюдается не только при патологии, но и на этапах формирования эмбриона человека, в ходе эмбриогенеза, когда с помощью него появляются новые типы клеток. ЭМП также жизненно важный процесс, необходимый для регенерации, позволяющий максимально оперативно закрывать раны, повреждения тканей и органов. Поэтому, рассматривая ЭМП как основную мишень для терапии онкозаболеваний, очень важно понимать детали этого процесса при развитии опухолей и найти именно специфические молекулы, характерные для опухолевых заболеваний, и проводить воздействие на эти регуляторы, не допуская возможного влияния на нормальные ткани.

— Если подавлять пластичность целиком нельзя, что конкретно предложили томские ученые? Какие именно гены «пластичных» клеток они нашли и почему их можно рассматривать как идеальные мишени для терапии, чтобы снизить риск прогрессирования рака?

— В этой работе не были предложены как таковые мишени для терапии. На основе изучения пластичности опухолевых клеток были обнаружены гены, связанные с агрессивным поведением опухолевых клеток. В перспективе, при проведении дополнительных исследований, они могут быть рассмотрены как мишени для терапии. Но в данной статье не утверждалось, что эти гены являются мишенями,— это уже следующий шаг.

Важно обнаружить именно ключевые регуляторы пластичности в опухолевых клетках, чтобы разработать максимально специфичную терапию, не затрагивающую пластичность клеток в нормальных условиях, тем самым избегая серьезных побочных эффектов. Те гены, которые были обнаружены в данной работе, в будущем могут быть рассмотрены как мишени или как регуляторы при проведении дальнейших исследований.

— Как это исследование связано с грантом по изучению программ эмбриогенеза? Почему раковые клетки ведут себя так же, как эмбриональные, и что общего у онкогенеза с развитием зародыша?

— Сам феномен пластичности — не уникальная характеристика опухолевых клеток, это феномен, наблюдающийся в том числе в нормальных физиологических условиях, в том числе на этапе формирования эмбриона. Существует гипотеза что развитие опухоли (онкогенез) в какой-то степени схоже с развитием эмбриогенеза через участие пластичных (например, стволовых) клеток. В эмбриогенезе такие клетки выступают в качестве источника образования других типов клеток и тканей формирующегося организма, тогда как при онкогенезе пластичные (вероятно, уже измененные) клетки являются предшественниками формирования опухоли, причиной неудачи противоопухолевой терапии и причиной развития метастазов и рецидивов. Поэтому поиск пластичных клеток, характерных для опухоли, может проводиться по стратегии сравнения с эмбриогенезом.

— Что это открытие меняет для пациента с раком легкого? Позволит ли обнаруженная неоднородность точнее прогнозировать течение болезни и подбирать более персонализированное лечение?

— Проведенное исследование является фундаментальной работой, позволяющей пролить свет на механизмы формирования пластичности при раке легкого, в частности ЭМП и стволовость. Персонализация лечения, исходя из результатов этого исследования, пока преждевременна. Но в то же время нам удалось найти некоторые маркеры, которые обладают значимостью в плане определения вероятности клинического исхода заболевания. Будущие исследования позволят понять, могут ли эти маркеры рассматриваться как возможные мишени для терапии.

Подготовлено при поддержке Минобрнауки