От эксперимента к стандарту
Главные направления в онкологии, которые меняют практику в России
Какие методы лечения рака перестают быть экспериментальными и становятся стандартом? Как развиваются персонализированная терапия, CAR-T и вакцины? И какое место в этой гонке занимает Россия?
Илья Тимофеев
Фото: из личного архива
Илья Тимофеев
Фото: из личного архива
На вопросы об актуальных направлениях в онкологии «Ъ-Науке» отвечает Илья Тимофеев, врач-онколог, директор Бюро по изучению рака (Россия), преподаватель и член научного комитета Колледжа Европейской школы онкологии (ESCO, Италия).
— Если говорить не об итогах года, а о главных трендах, какие направления в лекарственной терапии рака сейчас определяют развитие онкологии?
— Прежде всего это крен в сторону персонализированной системной терапии. Как мы знаем, есть химиотерапия, бьющая по всем делящимся клеткам без разбора, в том числе и по здоровым. Затем появилась таргетная терапия, направленная на определенные изменения в опухолевой клетке, однако для многих опухолей искать у пациента эти изменения не требовалось и терапия назначалась всем. Новый виток — персонализация — связан с разработкой селективных препаратов, которые направлены на одну мишень в опухолевой клетке, и до начала лечения мы должны верифицировать эту мишень — белок или мутацию — и только в этом случае назначить препарат. Большинство одобренных в последнее время препаратов требуют подтверждающего молекулярного тестирования до их применения.
Вторым успешно развивающимся направлением является создание и изучение конъюгатов антител с лекарственным препаратом, так называемых ADC. ADC представляют современный класс противоопухолевых препаратов, объединяющий высокую специфичность моноклональных антител и мощное цитотоксическое действие химиотерапии нового класса. Молекула ADC состоит из трех компонентов: антитела, распознающего специфический антиген на поверхности опухолевой клетки, цитотоксического «груза», который антитело доставляет к опухолевой клетке, и химического линкера, связывающего антитело с активным цитостатическим веществом и обеспечивающим стабильность препарата в кровотоке и высвобождение активного вещества после проникновения в опухолевую клетку-мишень. Такой подход позволяет адресно доставлять высокоактивные противоопухолевые агенты непосредственно в опухоль.
Механизм действия ADC основан на избирательном связывании с опухолевыми клетками, последующем поглощении активного вещества клеткой и внутриклеточном высвобождении цитотоксического компонента, что приводит к гибели клетки при минимальном воздействии на здоровые ткани. Благодаря этому ADC демонстрируют более благоприятный баланс эффективности и безопасности по сравнению с традиционной химиотерапией. В последние годы данный класс препаратов активно развивается и уже занял важное место в лечении ряда онкологических заболеваний, включая солидные опухоли и гематологические злокачественные новообразования. Успешными примерами могут быть трастузумаб дерукстекан, который был одобрен вне вида опухоли — главное, чтобы был на клетке рецептор HER2, и энфортумаб ведотин, направленный против нектина, для лечения рака мочевого пузыря. Кстати, эти ADC также получили одобрение в России. На конференции AACR, где в основном демонстрируются ранние фазы, 113 представленных исследований было посвящено новым ADC, в том числе новым формам, когда на антитело-доставщик навешивают не один цитостатик, а несколько.
— Эти методы используются только на поздних стадиях или уже смещаются в лечение раннего рака?
— Если раньше лекарственная терапия многих опухолей использовалась в случае распространенного заболевания, то сейчас существует тенденция перехода новых препаратов в лечение ранних стадий рака. Успехи в этом направлении прежде всего связаны с иммунотерапией — еще одним активно развивающимся методом стимуляции естественного противоопухолевого иммунитета. Ингибиторы контрольных точек — уже стандарт терапии метастатического рака, но теперь — стандарт терапии ранних стадий опухолей, где были скромные успехи у других препаратов, например того же рака мочевого пузыря.
— CAR-T-терапия — это все еще только лечение рака крови или есть прогресс в борьбе с солидными опухолями?
— Терапия на основе CAR-T — это инновационный вид персонализированной иммунотерапии, при котором собственные T-лимфоциты пациента генетически модифицируются для распознавания опухолевых клеток. Так, в ходе лечения T-клетки выделяют из крови пациента, в лабораторных условиях в них внедряют ген химерного антигенного рецептора (CAR), после чего клетки возвращают пациенту. Такой рецептор позволяет T-лимфоцитам напрямую распознавать опухолевые антигены и эффективно уничтожать клетки опухоли. CAR-T-терапия уже доказала высокую клиническую эффективность при ряде гематологических злокачественных новообразований и стала одним из наиболее значимых прорывов в современной онкологии, также используется в России и Беларуси.
В солидных опухолях развитие CAR-T-терапии сталкивается с рядом биологических и клинических ограничений, включая гетерогенность опухолевых антигенов, иммунодепрессивное микроокружение и сложности с проникновением T-клеток в опухолевую ткань. Тем не менее достигнуты существенные успехи: разрабатываются CAR-T-клетки с улучшенной миграцией, повышенной устойчивостью к иммуносупрессии и комбинированной секрецией цитокинов или ингибиторов контрольных точек. Первые обнадеживающие результаты клинических исследований получены при глиобластоме, мезотелиоме, гепатоцеллюлярном раке и опухолях, экспрессирующих такие мишени, как HER2, GD2 и CLDN18.2, что подтверждает потенциал CAR-T-подхода и в лечении солидных новообразований. Совсем недавно были представлены впечатляющие результаты раннего клинического исследования эффективности CAR-T при раке почки с экспрессией CA9 или CD70. Следим за развитием направления дальше.
— мРНК-вакцины против рака — это прорыв будущего или уже работающая реальность?
— Почти каждый российский пациент спрашивает своего онколога, можно ли ему получить «ту самую чудодейственную вакцину от рака». Более того, на одном из международных мероприятий коллега из Саудовской Аравии интересовался, на каком этапе находится российская вакцина и можно ли отправить пациента на лечение. Информация активно распространяется.
Речь идет о новом типе вакцины — на основе матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК). История мРНК-вакцин началась вовсе не в онкологии. Их звездный час настал во время пандемии COVID-19, когда человечество впервые массово применило препараты, основанные на мРНК. Оказалось, этот принцип — передать клеткам «инструкцию» для производства нужного белка-антигена — способен не только защитить от вирусов, но и вооружить иммунную систему организма против опухоли. Вакцина содержит мРНК, кодирующую опухолевый антиген, то есть тот белок, который находится на опухолевых клетках конкретного пациента. После введения в организм мРНК попадает в клетки и заставляет их производить заданный опухолевый антиген. Следовательно, отличием от других вакцин против рака является введение не самого опухолевого антигена или обученной клетки, а мРНК — основы для синтеза антигена внутри организма. Иммунная система распознает созданный организмом (по матрице мРНК) белок-антиген как чужеродный и запускает атаку против клеток, где он есть, то есть против клетки рака.
Главные преимущества мРНК-вакцин — скорость создания под конкретного пациента — быстрая персональная вакцина. Если классические вакцины требуют долгих месяцев для продукции и очистки белков-антигенов, то мРНК-вакцину можно создать всего за несколько недель, просто изменив ее генетическую последовательность. Это открывает путь к персонализированной терапии: каждому пациенту — свой набор антигенов, рассчитанный под конкретные мутации его опухоли.
Но путь от идеи до лекарства непростой. Например, молекула мРНК очень хрупкая и быстро разрушается, поэтому ее нужно правильно «упаковать». Молекула может не привести к образованию заданного антигена в нужном количестве или опухоль сумеет ускользнуть от иммунного ответа на этот антиген. Сегодня более 120 клинических исследований, в том числе и в РФ, оценивают эффективность мРНК-вакцин при меланоме, раке поджелудочной железы, раке легкого и других опухолях. Исследователи совершенствуют не только состав самих молекул мРНК, но и системы доставки, добиваясь более точного попадания в клетку и устойчивости конструкции. Следовательно, направление мРНК-вакцин представляется перспективным в онкологии, но окончательный вывод будет сделан только после завершения клинических исследований. Пока остается только полагаться на предварительные данные и верить, что результат будет позитивным.
— А какие оригинальные биологические препараты разрабатываются сейчас в России? Можете привести пример?
— В 2025 году началось клиническое исследование 1b/2 фазы российского моноклонального антитела OM-RCA-01, блокирующего рецептор фактора роста фибробластов 1-го типа — FGFR1 — на клетках опухолей. Я уже говорил о персонализированной терапии, так вот, данный препарат является примером этого направления. Вначале берется ткань опухоли и оценивается наличие FGFR1 на клетках. Данный тип рецептора при активации вызывает распространение стимулирующего сигнала в опухолевой клетке, что приводит к ее делению и, соответственно, росту опухоли. Созданное антитело блокирует рецептор, связываясь с его активным центром. Это первое из класса оригинальное антитело не только в России, но и в мире.
— Для каких видов рака он изучается?
— В исследовании изучается агностический подход, отсюда и название исследования TAGNOT — tumor agnostic therapy. Неважно, какой тип опухоли, главное, чтобы опухоль экспрессировала FGFR1. Поэтому в настоящий момент спланировано пять когорт: рак легкого, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак почки и опухоли головы и шеи. Ранее было продемонстрировано, что именно эти опухоли имеют частую экспрессию FGFR1. Тем не менее пул будет расширяться. Например, на ближайшей крупной конференции по опухолям ЖКТ будут представлены новые доклинические данные эффективности OM-RCA-01 при раке кишки, экспрессирующем FGFR1.
— Это полностью российская разработка?
— Препарат OM-RCA-01 — полностью российский: от субстанции до готовой лекарственной формы. Кстати, это четвертое за десять лет оригинальное российское антитело, которое дошло до клинических испытаний. Если говорить о возможности производства субстанций в других странах, в частности в Китае, я не вижу в этом ничего криминального, если это производство соответствует стандартам GMP. Многие западные компании, которые мы считаем «биг фармой», производят свои субстанции на аутсорсе в том же Китае.
— А среди этих четырех российских антител есть уже зарегистрированные препараты?
— Да, это препараты иммунотерапии: оригинальные российские ингибиторы контрольных точек — пролголимаб и нурулимаб. Хочу отметить, что в российской фарме, на мой взгляд, отмечается подъем и появляются новые оригинальные препараты, готовящиеся к клиническому изучению. Государство должно активнее поддерживать разработки и стартапы. Без финансирования наука не развивается.
— Насколько все эти новые достижения доступны российским пациентам уже сейчас?
— Приведу в пример метастатический почечно-клеточный рак, для которого иммунотаргетная терапия является теперь стандартом. Зарегистрированные опции в США доступны и в России. В США их получают около 75% пациентов, в России, по нашим данным,— около 64%. Разрыв небольшой, но есть куда стремиться.
— И последний вопрос. Все это в конечном итоге влияет на главный показатель — продолжительность жизни?
— Несомненно. Прогноз Бюро по изучению рака: снижение смертности от рака в России на 20% ежегодно через 15 лет.