Революция в двух измерениях
Почему за молекулами будущего следят во всем мире
На Западе празднуют успех перорального препарата от псориаза на основе пептидов, прошедшего финальную фазу испытаний. В России тем временем создают пептидные биорегуляторы, работающие на уровне эпигенетики. О том, чем отличаются западные и отечественные разработки и какие перспективы они открывают для увеличения продолжительности жизни, в материале «Ъ-Науки».
Фото: Эмин Джафаров, Коммерсантъ
Фото: Эмин Джафаров, Коммерсантъ
Международная группа исследователей сообщила об успешном завершении третьей фазы клинических испытаний перорального пептидного препарата против псориаза. Это событие, освещенное в авторитетном The New England Journal of Medicine,— очередное подтверждение тренда: пептиды становятся главным героем медицины XXI века.
Пока мир говорит о пероральных пептидах, в России уже давно и успешно развивается своя школа пептидной терапии, которая во многом задает тренды. Например, команда из Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии работает над созданием и изучением коротких пептидов — регуляторов функций организма.
В чем польза пептидов?
Пептиды — это короткие цепочки аминокислот, соединенные между собой пептидными связями. Пептиды передают информацию между клетками и выполняют роль строительных блоков для таких белков, как коллаген и эластин. Нехватка пептидов в организме — одна из причин проявления внешних признаков старения.
На сегодняшний день пептиды — актуальный longevity-тренд (долголетие), инструмент для «прокачки» организма, восстановления, поддержания здоровья и, возможно, продления молодости.
«Открытие GLP-1 (агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1) стало прорывным в мировой науке. Это соединение действует комплексно и позволяет уменьшить системное хроническое воспаление»,— комментирует кандидат медицинских наук, член комиссии Госсовета «Продолжительная и активная жизнь», заведующий кафедрой превентивной медицины РУДН Кирилл Маслиев.
Эксперт назвал самые перспективные для разработки и производства пептидные препараты прямо сейчас: «Пептид CJC-1295 помогает стимулировать гормон роста, эламипретид (SS-31) воздействует на митохондриальную мембрану, пептид BPC-157 способствует заживлению воспалений в желудочно-кишечном тракте, включая язвы, а также в тканях в результате травм. Пептид тимозин альфа-1 способен усилить работу иммунной системы и т.д.».
Пептиды переживают ренессанс в современной фармацевтике благодаря сочетанию сразу нескольких технологических прорывов, уверен доцент базовой кафедры Института биоорганической химии имени академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН факультета биологии и биотехнологии НИУ ВШЭ, заведующий лабораторией молекулярной физиологии факультета биологии и биотехнологии НИУ ВШЭ Евгений Князев.
«Во-первых, произошла революция в химическом синтезе: новые методы макроциклизации, модификации боковых цепей, использование неприродных аминокислот позволили решить историческую проблему нестабильности пептидов в организме. Во-вторых, разработаны инновационные системы доставки, включая липидные наночастицы. В-третьих, искусственный интеллект и машинное обучение ускорили дизайн новых пептидных молекул. В-четвертых, появились деньги на испытания. Так, клинический успех препаратов класса агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 для лечения диабета и ожирения показал потенциал пептидной терапии, вызвав волну интереса со стороны фармкомпаний и инвесторов»,— рассказал он «Ъ-Науке».
Опрошенные специалисты выделили пять основных преимуществ пептидов. Во-первых, это таргетированность. В отличие от многих традиционных лекарств, пептиды можно «настроить» на конкретную мишень в организме (белок, рецептор), что делает терапию более точной и снижает побочные эффекты. Во-вторых, успешная борьба с воспалениями. Пептиды работают как регуляторы иммунитета, помогая «усмирить» системное хроническое воспаление, лежащее в основе многих болезней — от артрита до атеросклероза.
В-третьих, натуральность. Пептиды — это фрагменты белков с естественной для организма структурой, что улучшает переносимость. В-четвертых, их физические свойства. Пептиды обладают меньшим размером по сравнению с полноразмерными белками и антителами, благодаря чему легче проникают в ткани и опухоли. Их фармакокинетика более предсказуема по сравнению с синтетическими белковыми препаратами.
В-пятых, экономия на производстве. Пептиды — более стабильные соединения по сравнению с белковыми препаратами даже при комнатной температуре, что ощутимо снижает логистические издержки.
А в чем потенциальный вред?
При всех достоинствах пептидная терапия имеет серьезные недостатки. Среди них, пожалуй, главный — высокая вероятность иммунного ответа. Организм расценивает чужеродные пептиды как вторжение и начинает вырабатывать антитела.
А кроме того, высокую сложность представляет доставка до нужного места в организме. Пептиды обычно разрушаются в желудочно-кишечном тракте. Именно поэтому изобретение пероральных форм (таблеток) от псориаза эксперты оценивают как прорыв. Большинство российских аналогов пока представлены в форме инъекций или спреев.
Также всегда сохраняется фактор индивидуальной непереносимости. А кроме того, соединения на основе пептидов могут быть противопоказаны беременным и пациентам с тяжелыми аутоиммунными заболеваниями.
Риски, связанные с нарушением баланса, характерны и для других популярных в антивозрастной медицине веществ, не являющихся пептидами. По словам российского ученого Кирилла Маслиева, препараты на основе кофермента NAD+ (никотинамидадениндинуклеотида) способны как принести большую пользу, так и нанести непоправимый вред. Это вещество в выверенных дозах способствует оптимизации митохондрий и восстановлению ДНК. Но сейчас возникла огромная проблема повального увлечения капельницами с NAD+.
«Вокруг препарата ажиотаж, на котором специализированные салоны красоты и клиники делают большую выручку. При бесконтрольном проведении эта процедура способна запустить всплеск осложнений. Не сразу, но в ближайшие год-два. Дело в том, что раковые клетки в качестве источника энергии могут начать использовать не глюкозу, а никотинамидадениндинуклеотид. И если у пациента проблемы в иммунной системе, применение NAD+ может запустить необратимые процессы»,— предостерегает Маслиев.
Другой пример — рапамицин, который из категории антибиотиков был перемещен в группу иммуносупрессоров и противоопухолевых. Рапамицин блокирует в клетках белковый комплекс mTor. Что, в свою очередь, приводит к снижению скорости роста раковых клеток и замедляет накопление внутриклеточного мусора.
«Рапамицин стал многообещающей молекулой в области достижения долголетия: исследования на животных показали феноменальные результаты. Но выяснилось, что из-за приема иммуносупрессоров клетки организма хуже борются с онкоклетками. Именно так сгорел от онкологического заболевания потрясающий ученый, специалист в области антивозрастной медицины Михаил Благосклонный»,— с сожалением дополнил Маслиев.
А что в России…
Российская школа пептидных исследований развивается с конца 1960-х годов. Из примерно 70 зарегистрированных в мире пептидных препаратов около 20% разработаны советскими и российскими учеными.
Отечественная наука в исследованиях применения пептидов делает ставку на цитомедины (натуральные экстракты) и цитогены (синтетические аналоги). Это пептидные биорегуляторы, которые работают на уровне эпигенетики, «обучая» клетки правильно функционировать. Это разработка ученых Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии под руководством профессора В. Х. Хавинсона. Опрошенные эксперты полагают, что это направление в общей пептидной революции так же значимо, как западные достижения.
В России рынок биотехнологических препаратов, включая пептиды, сильно зависит от импорта. По данным 2022 года, только четверть биофармпрепаратов полностью локализована. Но Россия пытается достичь технологического суверенитета в этой области. Драйверами развития являются импортозамещение в рамках государственной программы «Фарма-2030» и высокий внутренний спрос на препараты для лечения хронических заболеваний. «Имеется научный задел и растущие компетенции, появление центров геномики, протеомики и биоинформатики в разных регионах России»,— говорит Князев.
Среди тормозящих факторов он назвал регуляторные барьеры. Различия в российских и международных стандартах осложняют экспорт и привлечение инвестиций. «Разработка новых пептидных препаратов требует огромных денег, что может быть сложным для российских компаний без венчурного капитала. В некоторых областях сохраняется зависимость от импортных субстанций. Еще одна проблема — кадровый дефицит. Вместе с тем Россия сохраняет и экспортный потенциал, особенно в нишах вакцин и инсулиноподобных пептидов»,— перечисляет проблемы Князев.
Основная проблема для российского рынка пептидных препаратов — сворачивание иностранными производителями некоторых поставок (лираглутид и семаглутид входили в перечень дефицитных в 2023 году), полагает заведующая лабораторией анализа лучших международных практик Института Гайдара Антонина Левашенко. «Таким образом, большим стимулом для отечественных фармкомпаний является ориентация на замещение импортных лекарств, что позволяет освоить эту нишу фармацевтического рынка в перспективе»,— говорит она.
По данным «Рашн Пептаид», российский рынок в 2023 году обеспечивал примерно 20%. Соответственно, при активном включении новых компаний, регистрации биотехнологических разработок есть потенциал для развития рынка. «Например, Балтийский федеральный университет (БФУ) им. И. Канта в 2025 году синтезировал пептид СС-18 для регенерации и восстановления кожи, сухожилий»,— утверждает аналитик.
На перспективу
Мир переходит от «таблеток от головы» к сложной, адресной регуляции организма. И пептиды — ключ к этой регуляции, уверены респонденты издания.
Пока международные фармгиганты представляют прорывные таблетки, российская наука предлагает глубокие, фундаментальные решения в области биорегуляции, имеющие огромный экспортный и терапевтический потенциал. По мнению Евгения Князева, перспективны исследования пептидов в лечении онкологии: пептидные иммунотерапевтические средства, вакцины на основе опухолевых неоантигенов, пептидно-лекарственные конъюгаты для таргетной доставки цитотоксинов, а также в иммунологии и лечении аутоиммунных заболеваний, существуют исследования пептидных ингибиторов контрольных точек иммунитета, активаторов врожденного иммунитета.
«Вероятно, пептиды могут быть возможным средством для контроля и лечения нейродегенеративных заболеваний — например, болезни Альцгеймера. Отдельного внимания заслуживает вопрос исследования антимикробных пептидов при резистентности бактерий к антибиотикам, поскольку это одна из важнейших проблем, с которыми сталкивается человечество на сегодняшний день»,— считает эксперт.
По словам Князева, одной из самых финансируемых областей исследования в мире являются сердечно-сосудистые заболевания, поэтому в этой области тоже можно ожидать появления новых препаратов. «Уже известно использование натрийуретических пептидов и их аналогов, пептидов для снижения уровня холестерина»,— дополнил он.
Эксперты сходятся во мнении, что пептиды — это перспективный инструмент для поддержания здоровья, эффективность которого максимальна только в рамках комплексного подхода к здоровью, который сочетает практики ЗОЖ, диагностику и контроль.