Математика долголетия

Ученые впервые описали распределения продолжительности жизни у дрозофилы и разработали новые методы их оценки. Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в журнале International Journal of Molecular Sciences.

Выйти из полноэкранного режима

Развернуть на весь экран

Продолжительность жизни является одним из самых сложных количественных признаков у человека. Удивительным образом закономерности выживаемости у излюбленного объекта генетиков — дрозофилы — повторяют закономерности выживаемости у людей. Это явление было замечательным образом обнаружено еще в начале ХХ века выдающимся исследователем профессором Раймондом Перлом, который предложил использовать продолжительность жизни в качестве главного показателя приспособленности.

В настоящее время продолжительность жизни относят к главным компонентам Дарвинской приспособленности (признакам жизненного цикла особи) наряду с возрастом полового созревания, плодовитостью, фертильностью, числом детенышей в выводке, размером новорожденного, длительностью периода беременности, лактации и возрастной динамикой выживания особей. Таким образом, помимо социального значения для человека, продолжительность жизни является одним из важнейших составляющих приспособленности животных. Поэтому необходимо знать закономерности изменений распределений этого признака в изучаемых популяциях в ответ на проведение разнообразных интервенций: средовых (образ жизни / условия содержания, питание, физическая нагрузка, температура, оксидативный стресс и т. д.), фармакологических (лекарства), генотерапевтических и модельных генетических (на животных). Это понимание является необходимым условиям продления жизни человека.

Выйти из полноэкранного режима

Развернуть на весь экран

Существующие методы анализа данных выживаемости основаны на статистических тестах, сравнивающих кривые выживания Каплана—Мейера и выборок в определенные моменты времени, например на основе медианной или максимальной продолжительности жизни. В дополнение к кривым выживания как в медицинских, так и в биологических исследованиях используются методы предиктивного анализа, такие как регрессия Кокса или модель ускоренного отказа, основанные на уравнении Гомперца, функции риска и построении кривых смертности. Однако все эти инструменты дают лишь общее представление о том, как нарастает смертность в изучаемой выборке, в то время как четкое понимание о распределении фенотипов по продолжительности жизни внутри изучаемой популяции эти методы не предоставляют. Это требует развития новых подходов к анализу данных выживаемости, ясно показывающих различия в структуре сравниваемых выборок.

Ученые из Института биологии гена РАН (Москва) и Национального медицинского исследовательского центра онкологии имени Н. Н. Блохина Минздрава России (Москва) решили проблему репрезентативного представления данных о выживаемости иным образом, нежели кривые выживания или кривые смертности. Для отображения структуры выборки данные смертности были преобразованы в ряды продолжительности жизни, единицей измерения в которых выступает продолжительность жизни каждой отдельной особи. Для сглаживания влияния флуктуаций ежедневной смертности авторы объединили смертность ближайших дней, разбив данные выживаемости на интервалы. Полученные таким образом интервализированные вероятностные ряды (частоты фенотипов по продолжительности жизни) позволили наглядно сравнивать распределения между собой.

Выйти из полноэкранного режима

Развернуть на весь экран

Исследователи предложили также использовать для оценки распределений продолжительности жизни критерий нормальности. С этой целью для анализа исходных и интервализированных распределений были применены тесты Колмогорова—Смирнова для одиночных выборок и Шапиро—Уилка. Из всех протестированных вариантов наиболее информативным и чувствительным оказался анализ интервализированных распределений при помощи теста Шапиро—Уилка. Исследователи выяснили особенности функционирования этого теста в симуляциях и на экспериментальных данных. Было установлено, что необходимым условием являются интервализация данных по правилу Стёрджеса при одинаковом числе интервалов между сравниваемыми выборками (размер интервала между выборками может отличаться). Изменения продолжительности жизни и кривых выживания при воздействии модельных генетических интервенций (введение мутации) хорошо соотносились с изменениями качественных и количественных параметров нормальности, а в тех случаях, когда кривые выживания не различались, тест Шапиро—Уилка также не выявлял различий. Таким образом, использование качественных и количественных критериев нормальности расширяет инструментарий в исследованиях долголетия и старения.

Для визуализации распределений продолжительности жизни и удобного сравнения выборок между собой исследователи предложили накладывать на частотные распределения функцию нормального распределения или же функцию бета-распределения. Последняя точнее и разнообразнее описывает форму частотного ряда и вдобавок более проста в применении, в отличие от способов с использованием критериев асимметрии и эксцесса, тогда как нормальное распределение более унифицировано (имеет одинаковую форму для обоих сравниваемых выборок). При помощи бета-функции было показано, что распределения продолжительности жизни у дрозофилы могут быть нескольких типов: лево- и правостороннее бета-распределение, симметричное колоколоподобное распределение, схожее с нормальным, и платообразное (равномерное/линейное) распределение. Исследователи обнаружили, что форма распределения менялась в зависимости от генотипа и пола выборки. При генетических интервенциях наблюдались переходы одного типа распределения в другой, вызванные или уменьшением, или увеличением продолжительности жизни. Таким образом, изменения генов могут не только влиять на продолжительность жизни отдельных особей, модифицируя онтогенез, но и вызывать типичные изменения характера/формы распределения признака на популяционном уровне.

Выйти из полноэкранного режима

Развернуть на весь экран

Также установлено, что характер распределения продолжительности жизни в контрольных линиях дикого типа, как предполагалось ранее, не обязательно должен соответствовать нормальному и распределение в этих линиях может быть совершенно разных типов. Таким образом, проведенное исследование покрывает весь спектр вопросов относительно того, какими бывают распределения продолжительности жизни у дрозофилы.

Подготовлено при поддержке Российского научного фонда