Не навреди
Как в нашем организме работает генштаб обороны против патогенов
Нобелевская премия по физиологии и медицине 2025 года вручена за фундаментальные открытия, связанные с регуляторными Т-клетками (Treg). Это работы Мэри Э. Брунковой, Фреда Рамсделла и Симону Сакагути, которые, двигаясь независимыми путями, в итоге нашли точку пересечения в гене FOXP3 и пролили свет на один из самых важных механизмов в нашем организме — периферическую иммунную толерантность. Ученые раскрыли, как сложно организованная система обороны, предназначенная для борьбы с патогенами, умудряется не обращать оружие против собственных тканей.
Фото: Mizuki Sakai / Kyodo News / AP
Фото: Lindsey Wasson / AP
Фото: Sonoma Biotherapeutics / AP
Ответ на этот вопрос кроется в небольшой, но невероятно могущественной популяции лимфоцитов — Treg, которые выступают в роли внутренних миротворцев, постоянно усмиряя «натуральных киллеров» иммунной системы. По своей сути, регуляторные Т-клетки представляют собой специализированный подтип Т-лимфоцитов, который выполняет критическую функцию поддержания иммунного гомеостаза, они составляют от 2% до 5% популяции Т-лимфоцитов.
Их основная задача — сдерживать активность эффекторных Т-клеток, тех самых «солдат», которые атакуют инфекции и раковые клетки. Без этого сдерживающего начала иммунный ответ легко превращается в хаотичную и разрушительную силу, атакующую собственный организм, что и приводит к развитию аутоиммунных заболеваний, таких как волчанка, ревматоидный артрит или рассеянный склероз. Дисбаланс между агрессией и толерантностью лежит в основе не только аутоиммунитета, но и аллергических реакций, где иммунитет чрезмерно сильно реагирует на безобидные внешние агенты, а также определяет судьбу трансплантированных органов.
Ключевым регулятором судьбы и функции Treg является транскрипционный фактор FOXP3, своего рода «мастер-ген», включающий программу супрессора. Важность этого гена становится трагически очевидной при рассмотрении синдрома IPEX — тяжелого наследственного заболевания, вызванного мутациями в FOXP3, которое характеризуется тотальной иммунной дисрегуляцией и полиорганным аутоиммунным поражением. Treg не полагаются на единственный механизм подавления; их стратегия является многогранной и многоуровневой. Условно ее можно разделить на три взаимосвязанные фазы.
На первом этапе Treg действуют как физические барьеры. Они вступают в непосредственный контакт с антиген-презентирующими клетками (АПК), формируя плотные иммунные синапсы. Это не только блокирует доступ эффекторных Т-клеток к их мишени, но и позволяет Treg с помощью молекулы CTLA-4 буквально «обкрадывать» АПК, удаляя с их поверхности ко-стимулирующие сигнальные молекулы, без которых активация эффекторов невозможна.
Во второй фазе Treg переходят к созданию супрессивного микроокружения. Они активно секретируют мощные противовоспалительные цитокины, которые подавляют активность окружающих иммунных клеток. Одновременно с этим Treg выступают в роли «цитокиновых ловушек». Благодаря экспрессии высокоаффинного рецептора интерлейкина-2 (IL-2) они с огромной эффективностью поглощают из среды этот критический фактор роста для эффекторных Т-клеток, обрекая тех на «голодную смерть».
Дополняет эту стратегию метаболический контроль: экспрессируя на своей поверхности специальные ферменты, Treg преобразуют внеклеточный аденозинтрифосфат (АТФ), который является сигналом опасности и воспаления, в иммуносупрессивный аденозин. Третья, возможно наиболее удивительная фаза, получила название «инфекционной толерантности». Здесь Treg демонстрируют способность не просто подавлять воспаление, а перепрограммировать иммунный ландшафт, индуцируя экспансию существующих регуляторных клонов и способствуя конверсии агрессивных эффекторных Т-клеток в новые Treg, тем самым закрепляя состояние долговременной толерантности.
Это глубокое понимание биологии Treg открыло «золотую жилу» для терапевтических интервенций, которые стратегически делятся на два противоположных направления. Первое направление нацелено на усиление функции или численности Treg для борьбы с аутоиммунными заболеваниями, аллергиями и для предотвращения отторжения трансплантата. Второе стратегическое направление терапии, противоположное первому, нацелено на подавление Treg, но на этот раз в контексте онкологических заболеваний.
Таким образом, открытие и изучение регуляторных Т-клеток не просто расширило наши фундаментальные знания, но и открыло новую терапевтическую эру. Эволюция от относительно грубых методов вроде низких доз IL-2 к высокоточным технологиям наномедицины и генной инженерии клеток сулит создание принципиально новых, эффективных и безопасных лекарств.
Терапия на основе подавления функции Treg
Опухоль — это хитрый противник, который умеет манипулировать иммунной системой, в том числе и путем рекрутирования Treg в свое микроокружение. Здесь эти клетки из защитников превращаются в предателей, подавляя противоопухолевый иммунитет и защищая рак от атаки. Для борьбы с этим используются антитела, нацеленные на поверхностные маркеры Treg, которые преимущественно экспрессируются на опухоле-инфильтрирующих Treg. Другой стратегией является применение ингибиторов иммунных контрольных точек, таких как анти-CTLA-4. Хотя их основная цель — реактивировать эффекторные Т-клетки, они также могут способствовать истощению внутриопухолевых Treg посредством механизма антител-зависимой клеточной цитотоксичности. Однако иммунная система — это сложная сеть, и воздействие на нее может иметь непредсказуемые последствия; так, блокада другого критического для развития иммунного ответа ингибитора контрольных точек — PD-1 в некоторых случаях может парадоксальным образом усиливать Treg, что подчеркивает необходимость тонкого и персонализированного подхода.
Эти достижения не остаются лишь достоянием мировой науки. Как ярко демонстрирует пример российских ученых под руководством Сергея Лукьянова, фундаментальные открытия находят прямое и быстрое медицинское применение. Разработанный ими препарат для лечения болезни Бехтерева, первый в своем классе, основан на специфическом подавлении строго определенного типа Т-клеток, что позволяет снять аутоиммунную атаку на суставы, не подрывая общую защиту организма. Это доказывает, что регуляторные Т-клетки — это не просто абстрактное понятие из учебников, а живой и мощный инструмент, управление которым способно коренным образом изменить подход к лечению одних из самых тяжелых и распространенных заболеваний современности.