Без стрелок и кукушки

В сентябре 2025 года исследователи из AIRI и Сколтеха представили первую в мире открытую платформу для объективного сравнения алгоритмов определения биологического возраста человека — так называемых часов старения. Как устроены калькуляторы биологического возраста?

Выйти из полноэкранного режима

Развернуть на весь экран

О перспективах их применения в предсказании возраст-ассоциированных заболеваний специально для «Ъ-Науки» рассказывает Дмитрий Крюков, PhD, руководитель группы исследования биомаркеров лаборатории «Сильный ИИ в медицине» Института AIRI, м. н. с. Центра молекулярной и клеточной биологии Сколтеха.

— Что такое биологический возраст и как его измеряют?

— Биологический возраст — это обобщенная интегральная метрика состояния здоровья. С его помощью можно предсказывать продолжительность жизни или время до развития возраст-ассоциированного заболевания. Представьте: паспортный возраст человека равен 40 годам, он много работает и очень устал, поэтому по фото вы бы дали ему лет 50–55, а потом вам покажут результаты его анализов, и окажется, что они соответствуют средним показателями 25-летнего юноши. Может случиться и наоборот. Так вот, разницу между биологическим и хронологическим возрастом принято называть «ускорением старения». Измеряют биологический возраст с помощью «калькуляторов» или «часов старения». В отличие от часов на стене калькуляторы биовозраста работают, отсчитывая не минуты, а индикаторы происходящих в нашем организме изменений на молекулярном уровне. Впрочем, часы можно создать и на основе рутинных клинических показателей.

— Расскажите поподробнее о разных типах «часов».

— Проще всего использовать два больших блока для классификации: по типу данных и по типу алгоритма или методологии обучения. Начнем с типа данных. Честно говоря, «часы» можно тренировать хоть на ЭКГ, хоть на фотографиях, можно на физиологических маркерах типа количества приседаний, которые человек может выполнить за 30 секунд. Почему бы и нет? Для 70-летнего человека это будет показательный биомаркер.

Из самых известных типов следует выделить теломерные, транскриптомные, протеомные, метаболомные «часы», а также клинические. Теломерные основаны на одной из ранних теорий старения и измеряют длину теломер, эдаких защитных «колпачков» на концах хромосом, которые укорачиваются с каждым делением клетки. Транскриптомные анализируют активность различных генов, а протеомные и метаболомные измеряют уровни тысяч белков или метаболитов в крови, состав которых закономерно меняется по мере старения организма. Для практики еще интересны клинические часы: они работают на всем известных биомаркерах, таких как параметры общего анализа крови, биохимии, анализа мочи или результатах физикального осмотра вашим терапевтом.

Но самыми точными в предсказании паспортного возраста и распространенными на сегодняшний день являются эпигенетические часы. Они измеряют изменения в паттернах метилирования ДНК — процессе, в котором к определенным участкам молекулы ДНК присоединяются метильные группы, не меняющие саму последовательность генов, но регулирующие их активность.

С возрастом рисунок этого метилирования закономерно и предсказуемо меняется. Ученые, проанализировав с помощью машинного обучения образцы тысяч людей, выявили ключевые участки ДНК, изменения в которых наиболее точно коррелируют с возрастом. Алгоритм, анализируя статус этих участков в предоставленном образце, например, крови или мочи, вычисляет эпигенетический возраст человека.

— А по методу алгоритма?

— Упрощенно можно выделить два основных поколения алгоритмов. Алгоритмы первого поколения тренируются предсказывать хронологический, то есть паспортный, возраст. Берутся данные по биомаркерам, например метилированию ДНК, у большой группы людей, и модель учится находить корреляцию между этими маркерами и паспортным возрастом. Естественно, модель предсказывает возраст не абсолютно точно, а с некоторой погрешностью. Это и есть ключевой момент: ошибка предсказания начинает интерпретироваться биологически. Разность между предсказанным моделью возрастом и реальным хронологическим возрастом — дельта — считается показателем ускоренного или замедленного старения. Хотя подобная интерпретация, по сути, является некоторой подменой понятий, ведь изначально модель училась лишь угадывать возраст, на практике этот подход часто дает осмысленные и довольно полезные результаты.

Более продвинутый класс моделей представляет собой второе поколение «часов». Их принципиальное отличие в том, что они тренируются предсказывать не возраст, а время до наступления смерти или риск возраст-зависимых заболеваний. Эти модели анализируют биомаркеры в связке с данными о смертности. Сначала алгоритм учится оценивать биологическое состояние организма, наиболее тесно связанное с продолжительностью жизни, а уже затем результат этого предсказания пересчитывается в удобную для восприятия метрику — так называемый фенотипический или биологический возраст. Таким образом, «часы» второго поколения напрямую нацелены на оценку биологического износа организма, а не на простое угадывание хронологического возраста.

— А как, по вашему мнению, следует правильно выбирать биомаркеры для алгоритма?

— Здесь начинается самое интересное. По факту под «часами старения» можно понимать самые разные алгоритмы машинного обучения: решающие деревья, линейную регрессию, нейросети и многое другое, а используемые при вычислении биовозраста маркеры зависят лишь от создателя каждого конкретного инструмента.

Несколько лет назад я писал диссертацию об ограничениях моделей биологического возраста для измерения процессов старения и омоложения. Уже на этапе предзащиты я понял одну важную вещь. «Часы старения» были ярким примером науки без теории. Даже сегодня у исследователей нет общепринятой теории старения организма. Есть толстенные книги, где перечислены все известные признаки старения, но цельной, единой и универсальной теории нет. Существуют отдельные попытки построить такие теории, есть честные эксперименты в их рамках. Но создатели «часов старения» в нынешнем виде этими теориями пользуются очень редко. Ученые предлагают новые биомаркеры, публикуют статьи с красивыми корреляциями, но что в итоге?

Я считаю, что такой «агностический» подход, когда «часы» создаются без связи с теорией, себя исчерпал. Наука знает достаточно, чтобы связывать биомаркеры с конкретными наработками в области изучения механизмов старения. Биомаркеры должны не просто коррелировать с возрастом, а помогать проверять теории, дополнять их, расширять или даже опровергать. Тем более что на современном этапе можно встроить в «часы» оценку неопределенности и получить в результате их применения клиническую пользу.

— Для чего тогда вы решили сравнивать разные «часы» между собой?

— Как раз для того, чтобы призвать международное сообщество к созданию эталона. Мы сфокусировались на эпигенетическом типе «часов», поскольку именно они зарекомендовали себя как наиболее продвинутая разработка. Собрали более 17 тыс. образцов метилирования ДНК из 104 исследований, охватывающих 19 предполагаемых состояний, ускоряющих старение, предобработали данные, унифицировали их и создали основу для систематической оценки алгоритмов.

— То есть в вашем бенчмарке 19 состояний, ускоряющих старение. Как отбирались эти состояния?

— Этот подход является фундаментальным для всей методологии исследования. Изначальный отбор состояний, или, как обычно у нас говорят, «кондиций», проводился по строгим независимым критериям. Из примерно более сотни потенциальных кандидатов было отобрано 24, но достаточно данных мы нашли только для 19.

Критерии отбора были следующими. Первым и обязательным условием было наличие опубликованных данных, подтверждающих, что состояние гарантированно снижает продолжительность жизни человека. Второй критерий — хронический характер состояния. Это означает, что человек вряд ли сможет быстро от него избавиться. Например, такие болезни, как болезнь Альцгеймера, ревматоидный артрит или диабет второго типа, являются хроническими — их можно лишь купировать, но не вылечить полностью. Ожирение, которое теоретически можно преодолеть, в пожилом возрасте, как правило, приобретает стойкий хронический характер.

Третий критерий — системное проявление заболевания. Это значит, что его следы должны быть выявляемы в системных биомаркерах, например в параметрах крови. Поскольку данные для анализа, в частности по метилированию ДНК, получают из клеток крови, заболевание должно оказывать на них измеримое влияние. Совокупным соблюдением всех трех критериев, то есть снижения продолжительности жизни, хроничности и системности проявлений, плюс наличием данных и объясняется итоговый список из 19 состояний.

В качестве примера, почему некоторые состояния не вошли в выборку, можно привести ковид. Хотя его долгосрочные последствия могут быть хроническими, именно последствия, а не острое заболевание, могли бы рассматриваться как отдельное состояние, но для этого к нынешнему времени недостаточно данных. Также в выборку не попали различные инфекционные заболевания, такие как грипп, потому что они не являются хроническими. После выздоровления организм, как правило, возвращается в норму, и отследить конкретное влияние единственного эпизода болезни на продолжительность жизни в будущем практически невозможно.

— Какие «часы» стали лучшими и почему? За какими научными группами следите в мире?

—Если говорить о самых эффективных моделях, то удобно выделить топ-4, и примечательно, что все они относятся ко второму поколению эпигенетических «часов», то есть тренируются предсказывать не возраст, а время до смерти. Для специалистов в области геронтологии такой результат не является неожиданным, поскольку этот подход считается более продвинутым, однако сам факт их уверенной победы с заметным отрывом весьма показателен. Далее в рейтинге следуют модели первого поколения, чьи результаты распределены достаточно хаотично. Практически все протестированные нами «часы» были созданы сравнительно небольшим кругом научных групп, который можно ограничить пятью-шестью коллективами.

Лидером рейтинга стала модель PhenoAge, разработанная Морган Левин. Она работает как в Йельском университете (в РФ признан нежелательной организацией), так и в компании Altos Labs. Основание подобных биотех-стартапов как Altos, кстати, стало своеобразным трендом среди IT-гигантов: например, у OpenAI есть компания Retro, Amazon инвестировал $2,5 млрд в Altos Labs, а Google еще десять лет назад создал Calico, вложив в нее суммарно уже около $10 млрд.

Третье и четвертое места занимают версии модели GrimAge, созданные Стивом Хорватом — одним из самых авторитетных и продуктивных ученых в области геронтологии с исключительно высоким индексом Хирша. Примечательно, что Хорват также был приглашен для работы в Altos Labs. Еще одной заметной группой является лаборатория Вадима Гладышева в Гарварде, откуда вышлитри модели, попавшие в наш бенчмарк. Их подход считается весьма перспективным, при этом они, насколько я знаю, не аффилированы с крупными коммерческими компаниями. За пределами этого топа находятся другие научные группы, менее известные и часто связанные с частными университетами.

— А кто занимается исследованиями в этом направлении в России?

— Сам процесс измерения метилирования ДНК технически несильно сложнее стандартных генетических анализов, которые уже проводятся компаниями типа «Генотек». Фактически требуется лишь добавить один дополнительный шаг в протокол. Таким образом, задача является вполне реализуемой, но широкой популярности у нас это направление пока не получило.

Помимо нашей гибридной команды Сколтеха и AIRI можно выделить коллектив нижегородского Института биологии старения под руководством Михаила Иванченко. В его составе есть математики, которые разрабатывают эпигенетические «часы». Кроме того, мне известно, что в Новосибирске подобными исследованиями какое-то время занималась команда Петра Лактионова, мы даже дискутировали с ним о возможных областях применения «часов».

— Могут ли такие «часы» стать «стандартным анализом» у терапевта, как, например, анализ крови? Что они дают нам сейчас?

— Первое и самое важное — оценка общего состояния здоровья населения. Такой инструмент мог бы стать эффективным решением для системы здравоохранения, когда требуется проанализировать огромный массив пациентов, провести их стратификацию и определить приоритетность диспансеризации. Измерив биологический возраст, можно объективно выявить тех, чье состояние требует наиболее пристального внимания, даже если их хронологический возраст не вызывает опасений.

Из этого прикладного использования естественным образом вытекает второе перспективное направление — применение в клинических исследованиях. Если бы надежность и точность таких «часов» были неоспоримо доказаны и приняты научным сообществом, их можно было бы использовать для оценки эффективности новых препаратов, оказывающих системное действие на организм. Например, при тестировании лекарства вроде того же нашумевшего «Оземпика» возникла бы возможность обнаружить и измерить его потенциальный «омолаживающий» сигнал, то есть способность снижать биологический возраст пациента. Это открывает новые горизонты для разработки терапий. Метформин, хорошо известный для лечения диабета второго типа, сейчас проходит клинические испытания именно с целью проверки его влияния на общую продолжительность жизни. В таких масштабных исследованиях инструмент объективной оценки биологического старения оказался бы незаменим.

Мы выложили в открытый доступ все материалы исследования, и теперь ученые и компании по всему миру могут объективно выбирать и улучшать алгоритмы. А значит, мы уже приблизились к тому, чтобы биологический возраст стал реальным инструментом медицины будущего. Чтобы такой анализ стал полностью доступным, требуется продолжать сбор локальных данных и налаживать систему обмена ими между научным сообществом медиков и ИИ-специалистов.

Еще одно следствие, которое интересно и важно лично мне, сводится к следующему: если мы, ученые, сделаем реально хорошие «часы старения», мы могли бы их использовать для понимания фундаментальных принципов старения. Но это уже мои теоретические домыслы.

— А вы сами измеряли свой биологический возраст? Что почувствовали, узнав результат?

— Метилирование в России пока, увы, недоступно физлицам. Однако, конечно же, я применял самые разные клинические «часы». Наша собственная разработка на основе клинических биомаркеров — общего анализа крови и биохимии — показывает, что я чуть моложе своих лет. Я также проходил тест на биовозраст на основе измерения конечных продуктов гликирования, и он показывал, что я чуть старше своих лет. Что чувствовал? Наверное, что нужно ответственнее к своему здоровью относиться. Момент, когда видишь свой биовозраст, несмотря на то что ты знаешь, как именно эта машинка внутри устроена, все равно оставляет впечатление.

— Какие открытия в области геронтологии за последние годы вас вдохновили больше всего?

— Я очень люблю историю про клеточное репрограммирование, сам ей много занимался в начале аспирантуры. Это такой биологический процесс, когда соматическая клетка, например клетка кожи, превращается в стволовую клетку. То есть клетку, которая способна потом превратиться в любую другую. Процесс этот чем-то напоминает форматирование жесткого диска, но на деле все несколько сложнее. И хотя репрограммирование открыто аж 2006 году, а по иным оценкам, в 80-х годах прошлого века, его потенциал для лечения сложных, ранее не поддававшихся лечению состояний только начинает перед нами раскрываться. Меня очень вдохновляет история о том, что «старые» клетки, будучи репрограммированными, возвращают себе «молодость».

В 2020 году с помощью технологии репрограммирования удалось вернуть мышам с механически разрушенным глазным нервом зрение. Двумя годами позже удалось репрограммировать рубец на сердце, частично восстановив здоровую сердечную ткань.

Репрограммирование — это очень сильное направление. Не стоит думать, что оно является тем самым лекарством от старения, но совершенно точно способно помочь нам в преодолении многих заболеваний.

— Если бы у вас была возможность опровергнуть одно популярное заблуждение о старении, что бы это было?

— Некоторые абсолютно уверены, что старение нельзя обратить вспять или как-то ему противостоять. Мы уже сегодня знаем, как продлить мышам жизнь на 20%, а червям — на 200%. Есть животные типа голого землекопа или аксолотля, которые вообще не стареют. Есть гренландские акулы и киты, которые живут по 200 лет. Вместо того чтобы верить в недоказанные утверждения и опускать руки, лучше навалиться всем миром на древнейшую и важнейшую из нерешенных задач человечества и попытаться ее решить.

Елизавета Певная