Точно по адресу

Самое чудодейственное лекарство не возымеет эффекта, если не доставить его к пораженным болезнью клеткам. Лучше всего, если медикамент попадет только к ним и не вызовет побочных эффектов в других органах.

Профессор Сколтеха Глеб Сухоруков рассказал «Ъ-Науке» о новейших разработках в области адресной доставки лекарств: зачем нужны наноразмерные контейнеры в форме пельменей, какие троянские клетки можно начинить лекарством, бывают ли у систем доставки мотор и дистанционное управление, как они прячутся от иммунитета, зачем «ламинировать» протезы на 3D-принтере, как стимулировать мозг без электродов и какие частицы можно заслать в опухоль в качестве мишеней для наведения прицельного удара радиацией.

— Почему адресная доставка лекарств в организме — это не менее важно, чем «британские ученые нашли лекарство от…»?

— Всем известный пример — химиотерапия. Она бьет по всему. В первую очередь, конечно, по опухоли, потому что там быстрее развивается кровеносная система и больше действующего вещества попадает туда. Но есть огромное количество побочных эффектов.

Создавая такую систему доставки, что вещество попадает только в то место, где оно должно действовать, мы не просто повышаем эффективность лечения, но и снижаем все побочные эффекты. Поэтому развитие систем доставки — это точно не менее важно, чем найти само действующее вещество.

Фармкомпании создают новые лекарственные соединения, но большинство из них банально плохо растворяются в воде. Значит, нужно, во-первых, привести их в такую форму, в которой они могут передвигаться в кровотоке и усваиваться,— обычно это частицы меньше микрона, то есть одной тысячной доли миллиметра. Во-вторых, нужно заставить их работать в нужном месте в организме. Чудодейственное вещество будет уступать среднему лекарству, если из них двух именно второе можно доставить и заставить работать там, где нужно.

— Давно ученые занимаются системами доставки?

— В науке поиск лекарственных форм идет больше не от фармакологии, а от коллоидной химии и физики. Там понимают, как из чего-то нерастворимого сделать частицы и добиться, чтобы они связывались со своими мишенями именно там, где нужно.

Помню, лет 30 назад такая задача уже стояла. Одной из первых систем доставки лекарств были липосомы — сферические контейнеры, которые используются клетками для транспортировки веществ. У них есть свои недостатки, зато они состоят из натуральных липидов, которые легко сливаются с мембраной клетки и доставляют вещество. Потом от липосом перешли к частицам из биоразлагаемых полимеров. Самые ходовые — полимеры полимолочной кислоты.

— Система доставки — это всегда что-то микроскопическое? Или условный медицинский пластырь с активным веществом тоже?

— Врачи, которые вводят пациенту эндоскопический зонд, называют эту, прямо скажем, немаленькую вещь системой доставки. Что тоже верно.

Но каждый приносит терминологию из своей области, и у нас системы доставки — это то, что может двигаться в кровотоке, поэтому потолок по размеру — 1 микрон, то есть 0,001 мм. Или в десять раз больше, если относить сюда сами клетки крови, ведь можно и в них помещать лекарство. Еще мы загружаем лекарства в покрытия на поверхности имплантатов: площадь такой системы доставки велика, но толщина пленки с лекарством опять же микронная.

— Вы не раз говорили, что будущее медицины — взаимодействие с отдельными живыми клетками. Что имеется в виду?

— Проведу аналогию: в августе в Сколтехе прошла конференция по беспилотным системам. Сейчас с дрона технически возможно отслеживать каждый квадратный метр поверхности земли. Площадь России — порядка пары десятков триллионов квадратных метров. А в человеке — пара десятков триллионов клеток. Представьте, что мы имеем динамическую карту организма пациента с клеточным или близким к нему разрешением.

Любая болезнь начинается с повреждения или взаимодействия с вирусами и бактериями на уровне отдельных клеток. Я не знаю как, но, наверное, наука дойдет до того, чтобы отслеживать все наши клетки хотя бы небольшими группами. Тогда можно будет сразу диагностировать неполадки и устранять их точечным воздействием.

— А как обстоят дела с точечной доставкой сейчас?

— Есть два подхода. Либо мы делаем систему доставки так, что она взаимодействует с определенной тканью, допустим, костной при установлении имплантата, накапливается в ней и оказывает эффект сама или под внешним воздействием. Либо система доставки циркулирует по всему организму, но мы активируем ее извне именно в пораженных тканях. А неактивированные частицы рано или поздно выведутся из организма и сильного эффекта не окажут.

— Что значит «активируем»?

— Здесь тоже два варианта. Если система доставки работает по принципу контейнера с грузом, то надо его открыть и выпустить лекарство. Если же мы доставили искусственную мишень для «наведения огня» на аномальные клетки, то нужно по этой мишени ударить.

— Какие внешние воздействия бьют по мишени, а какие работают как ключик, который открывает контейнер?

— Ультразвуком обычно открывают контейнер. Что касается искусственных мишеней, бывают, например, магнитные частицы. Их сложно доставить в большом количестве, но, если вам удалось, вы можете переменным магнитным полем вызвать локальный нагрев, как в микроволновке, и уничтожить ткань в нужной области — просто направляете излучение в это место. В других местах эти магнитные частицы не принесут большого вреда, если вы их не будете облучать.

Или можно доставить к проблемным клеткам бор — облучаете его нейтронами, и он испускает альфа-частицы, которые локально уничтожат все в радиусе нескольких микронов, то есть нескольких клеток.

Можно воздействовать светом, но с ним проблема в том, что его нужно завести в организм через волновод. А если вы можете куда-то ввести волновод, то, как правило, вы туда и шприц сможете ввести.

— Куда уже возможна адресная доставка наночастиц?

— В первую очередь в опухоли. Что бы ни говорили, а в опухоль лекарство доставить проще всего. Создание наночастиц изначально было заточено на лечение опухолей, и в этой области системы доставки ближе всего подошли к реальному лечению.

Тут нужно понимать, что, как бы вы ни ухищрялись и ни модифицировали поверхность частиц, если просто ввести их в кровь, то больше всего все равно получит печень. А вот на втором месте обычно опухоль. Просто вы не будете их активировать в печени, а в опухоли будете.

Есть работы, в которых доставляют носители в сердце, в почки, используя другие методы: катетер заводится в артерию, которая ведет в определенный орган. Тогда при правильном подборе размера частиц они могут в этом органе задержаться. В нашей группе этим занимается старший научный сотрудник Ольга Синдеева.

— А в мозг наночастицы доставляют лекарства?

— Путь в мозг через кровоток преграждает так называемый гематоэнцефалический барьер. Он препятствует проникновению в мозг микробов, токсинов и заодно многих лекарств. Один из выходов — воздействовать на барьер ультразвуком. Так можно его временно открыть, и это уже используется в клинике.

— Что интересного можно доставить в мозг?

— Например, магнитоэлектрические и пьезочастицы. Они не несут лекарство и сами по себе ничего не лечат, но позволяют извне стимулировать клетки, на поверхности которых оказались.

— А зачем их стимулировать?

— Разного рода электроды в мозге рассматриваются — или уже используются — как подход к лечению эпилепсии и, возможно, деменции, болезни Альцгеймера, Паркинсона. Все это может уйти в микроразмер: вместо имплантируемых электродов — крошечные частицы, которые под воздействием переменного магнитного поля или ультразвука точно так же будут электрически стимулировать мозг.

— Когда говорят об «управлении» частицами, речь идет только о выгрузке медикаментов из контейнера или возможна какая-то навигация под внешним воздействием?

— Было много попыток направлять носители магнитным полем, но пока возможен лишь сценарий, когда частицы уже оказались в нужном вам органе и вы при помощи поля удерживаете их там.

— Что если систему доставки оснастить крошечным мотором?

— Пока это из области фантастики из-за очень малого размера, но идея такой полуавтономной роботической пилюли очень привлекательна. Возможно, когда-нибудь наряду с обычными клетками крови по организму будут гулять нанороботы, которые будут передавать информацию, что-то диагностировать, ремонтировать,— постепенно мы к этому идем.

Есть идея сделать своего рода реактивный двигатель с одной стороны асимметричной частицы, который толкал бы ее как ракету, выбрасывая отработанное топливо. Или синтезировать полимер, который извивался бы, как хвост головастика, и плыл в нужном направлении. Но как управлять такой крошечной штукой?

Вот если отправить умную пилюлю в желудок, то она может быть сравнительно крупной, порядка миллиметров, и там ей можно управлять даже магнитом. А в кровотоке нужен размер в тысячи раз меньше.

— Говорят, частицы умеют наводиться по кислотности среды?

— Да, допустим, вам нужно проскочить желудок, где кислотность высокая, и доставить лекарство в кишечник, где среда слабощелочная. Тогда вы синтезируете полимерный контейнер, который устойчив в первой среде и неустойчив во второй.

Бывают более тонкие эффекты: опухоли, например, тоже немного подкислены. Можно сделать так, чтобы система доставки разрушалась и выпускала лекарство там, где кислее.

— Насколько эти подходы развиты?

— Пока я не видел, чтобы такое доходило до клиники, хотя публикаций много. Зато дошла доставка с помощью частиц полимолочной кислоты. В Америке так лечат, и я даже знаком с людьми, которые избавились от рака с помощью наночастиц. Конечно, это очень дорогое лечение, и всегда остается риск рецидива, но тем не менее.

— Вы упоминали клетки крови как средство доставки.

— Что бы мы ни вводили внутрь организма, он будет рассматривать это в первую очередь как чужеродный объект. Можно прятаться от иммунитета, но есть другой путь.

Люди давно работают с переливанием крови — этот вопрос исследован. Мы можем взять клетки крови — родные или аутоиммунные, на которые нет иммунного ответа,— и использовать их как троянского коня, наполненного лекарством. Они будут циркулировать по организму и не будут, например, задерживаться в печени. Потом мы их активируем в нужном месте. Более того, иммунные клетки — макрофаги — естественным образом пойдут в область воспаления, и это тоже можно использовать.

— Но есть и вариант спрятаться от иммунитета?

— Да, есть такая молекула, полиэтиленгликоль, которая минимально взаимодействует с белками. Если частицу покрыть полиэтиленгликолем, белки на нее практически не адсорбируются. А любое распознавание чужеродных элементов иммунной системой начинается с того, что какая-то молекула должна высадиться на поверхность подозрительного объекта.

— Какой вообще формы частицы-доставщики? Была новость про ваше с коллегами исследование, в котором «слепили» наноконтейнеры наподобие пельменей, и такая форма называлась как преимущество.

— Большинство синтезированных носителей лекарств круглые. Но клетки охотнее захватывают несферические частицы. Например, эллипсоидные или асимметричные: скажем, одна сторона частицы состоит из одних соединений, а другая — из других. Можете себе представить два листа разного теста. На нижний лист помещается начинка, сверху кладется лист из другого материала, и «пельмени» запечатываются. Современные методы позволяют получать и другие асимметричные формы, например пирамиды. Они лучше взаимодействуют с клетками, и сброс вещества из них более направленный, потому что одна сторона контейнера разрушается первой.

— А откуда мы знаем, что это нужная нам сторона?

— Допустим, частица имеет форму конуса. Естественно, и разрушаться, и захватываться клеткой она будет, в большинстве случаев начиная с узкого конца, а не с широкого. Соответственно, выброс лекарства будет направлен внутрь клетки.

— Наночастицы несут риски для здоровья?

— Когда начался бум нанотехнологий и наночастиц, я был еще довольно молодым ученым. Помню, как вдруг пошла волна: «Нет-нет, они же токсичные, нужно это исследовать». Но «нано» — это просто размер, а не химический состав.

Скажем, в медицинских музеях можно увидеть серо-черные легкие шахтеров — это пыль из наночастиц угля, она токсична. Или взять загрязнение воздуха: в Индии в ряде городов небо никогда не бывает голубым. В воздухе висят частицы смога, пыли или сажи, и я по своему опыту могу сказать, что их размер — порядка сотни нанометров, потому что более крупные частицы оседают. Все это вредно.

Но мы используем полимеры, которые разрешены к введению в организм, а в медицине регуляторные барьеры очень строгие. Полимолочная кислота разлагается на нетоксичные вещества и утилизируется организмом. Вам скажут, что она приводит к локальному повышению кислотности. Да, но ведь и занятия физкультурой тоже приводят к подкислению за счет молочной кислоты.

Тут важно понимать, что абсолютное количество вводимых лекарственных частиц — это даже не граммы, а микрограммы. Если бы вы съели чайную ложку вещества, то уже потребили бы в миллионы раз больше.

— Любому ученому хочется увидеть, как его разработка применяется, тем более в медицине. Но ваши самые результативные патенты не по наночастицам?

— С научной точки зрения мир наночастиц крайне многообразен и интересен. Там масса функций, которые можно реализовать. Есть статьи, в которых одна частица и метку для визуализации содержит, и лекарство, и на свет реагирует, и на ультразвук, и на кислотно-щелочной баланс… Непонятно даже, зачем столько нужно сразу, но может быть интересно.

С другой стороны, действительно, хочется увидеть то, что входит в практику быстро и уже сейчас помогает людям. И сегодня это в первую очередь не наночастицы, а биополимерные покрытия для имплантатов. Там ниже регуляторные барьеры, и счет идет на десятки пациентов, которым наши покрытия помогли.

— Что это такое?

— В любом человеке рано или поздно оказываются инородные предметы — звучит смешно, но даже если у вас берут кровь из вены, это ведь уже так. Иглы, катетеры, стенты, протезы — любая операция обязательно сопровождается как минимум двумя рисками.

Во-первых, есть вероятность заражения. В каких бы стерильных условиях вы ни работали (а не все операции есть возможность проводить в стационаре), возможно проникновение бактерий. Поскольку риск заражения возникает именно в районе имплантируемого устройства, естественно, лучше прицельно заложить антибиотик на поверхность изделия в маленьком количестве, а не пить или колоть потом в тысячи раз большую дозу того же антибиотика.

Во-вторых, организм реагирует на инородные предметы воспалением. И здесь могут помочь покрытия с противовоспалительными веществами. Они тоже уже дошли до людей: мы проводим клинические испытания этой технологии совместно с московским инновационным центром «Медтех» и не только.

— Эти покрытия буквально сделаны из лекарства?

— Мы не можем просто намазать слой антибиотика на протез или иное изделие перед установкой: лекарство там не удержится. Поэтому действующее вещество встраивают в покрытие из все той же полимолочной кислоты и других биополимеров при помощи технологий вроде тех, что запатентовали мы с коллегами.

— Как выглядит это покрытие?

— Представьте костный имплантат, то есть искусственный фрагмент кости, или урологический катетер — гибкую силиконовую трубку. Полимер наносится тонкой пленкой — вы как будто ламинируете поверхность изделия слоем толщиной в несколько микронов. Причем больше половины вещества в этом слое — это встроенные в полимер лекарственные препараты, которым полимер не дает сразу отвалиться от поверхности, но по мере своего расщепления высвобождает их.

— Биополимеры — изобретение человека?

— Бывают натуральные биополимеры. В принципе любой белок, нуклеиновые кислоты, целлюлоза — это биополимеры. Но мы хотим сделать устойчивую пленку с определенными свойствами, в которую будет хорошо встраиваться действующее вещество. Поэтому используются искусственные вещества. В том числе полимеры молочной кислоты, ее производные, поликапролактон — в природе они не встречаются.

— Куда еще можно нанести такое покрытие?

— На хирургические нити. Они и сами изготавливаются из биоразлагаемых полимеров, в частности поликапролактона, поэтому со временем рассасываются. Одна из наших разработок — включение лекарственных веществ в нити, чтобы после операции не возникло заражения и воспаления.

— А как наносятся эти покрытия?

— Способов много, в каждом случае мы подстраиваемся под конкретный объект. Если это нити, то их можно получить вытягиванием из раствора. А если у объекта сложная форма, требуется биопечать полимером по поверхности.

— На 3D-принтере?

— Да, устройство анализирует поверхность изделия сложной формы, подстраивается под нее и точками, очень маленькими каплями наносит на нее материал покрытия.

— Насколько долго покрытие выделяет лекарство?

— А вот это очень интересно: каждый врач приносит вам свои требования. И здесь возникает преимущество наших разработок: мы знаем, как сделать пленку, которая бы удерживала вещество столько, сколько нужно. В случае желчевыводящих стентов — четыре—шесть месяцев. А при некоторых урологических манипуляциях врачу надо, чтобы высвобождение произошло во время процедуры, а это 10–15 минут. Тогда мы стимулируем выделение лекарства при помощи ультразвука.

Для нас идеальный случай, когда врач говорит: должно быть такое-то вещество, в таких-то количествах, и оно должно высвободиться за такое-то время. Проблема в том, что часто врачи сами не знают. Причем время высвобождения обычно называют более-менее точно, а вот информацию по количеству вещества нам почти никогда не удается получить, и здесь больше работают наши расчеты и интуиция.

— Над какими имплантатами с покрытием вы сейчас работаете?

— Есть сильное продвижение по желчевыводящим стентам с ГКБ №31, по урологическим катетерам — с МНОЦ МГУ, по антибактериальным покрытиям костных имплантатов — с СамГМУ. Например, на 3D-принтере печатается протез тазобедренного сустава, и мы на него наносим антибактериальное покрытие. Еще одно направление, которое мы ведем СибГМУ,— это костные наполнители. В кости есть дефект, и в эту область доставляется материал, который способствует заполнению полости, реконструированию кости. Но с этой разработкой мы пока не дошли до «клиники». Пока на кроликах.

— Но и от частиц будет толк?

— Конечно, они придут в «клинику». В некоторых странах это уже произошло, но лечение дорогое. Мы продолжаем активно ими заниматься. В частности, у нас есть гранты, по которым мы будем исследовать возможности наночастиц для стимулирования клеток мозга и лечения нейродегенеративных заболеваний.

Николай Посунько