Академик Петр Чумаков: вирусы позволяют увидеть раковые клетки и сформировать иммунный ответ

Вирусы дают надежду в лечении самых злокачественных видов рака

Что такое онколитические вирусы? Правда ли, что практически все вирусы в природе имеют способность бороться с раком? Каким образом эти свойства можно использовать? Какие тут имеются отечественные разработки и когда они начнут применяться в массовом порядке? Об этом рассказывает академик Петр Чумаков, заведующий лабораторией пролиферации клеток Института молекулярной биологии РАН.

Петр Чумаков

Петр Чумаков

Фото: Евгений Разумный, Коммерсантъ

Петр Чумаков

Фото: Евгений Разумный, Коммерсантъ

— Ваш отец, академик Михаил Чумаков, всю жизнь боролся с болезнетворными микроорганизмами. Все знают, что он разработал вакцину от полиомиелита и благодаря ему мир был спасен от этой страшной инфекции. А ваша мама, Марина Ворошилова, помимо того, что помогала ему, еще занималась разработкой онколитических вирусов, которые выступают нашими союзниками в борьбе с раком. Правда ли, что вы именно от нее унаследовали эту страсть?

— Наверное, нельзя сказать, что это страсть, но унаследовал точно от нее. Не могу сказать, что всю жизнь занимался этим направлением, хотя начинал тоже по близкой теме, когда еще был студентом. Когда окончил институт, занялся совсем другими вещами, и к теме онколитических вирусов снова подошел 15 лет назад: возникло ощущение, что эта тема, которая в 1970-х годах была еще не готова для серьезных научных исследований, сейчас для этого созрела. Мы гораздо больше знаем о вирусах, их свойствах, о том, каким образом можно избежать побочных эффектов, поэтому можем более осознанно заниматься такими вопросами.

Речь идет о том, чтобы использовать живые вирусы для лечения рака. А это вызывает у многих страх даже сейчас — как же так, заражать человека вирусом!
Но мы сейчас знаем, что есть вирусы, которые абсолютно безопасны для человека и, кроме того, обладают полезными свойствами. В частности, способны так стимулировать иммунную систему, чтобы она снова могла видеть и уничтожать раковые клетки.

Добавить каплю в море вирусов

— Как были открыты вирусы, обладающие подобного рода свойствами?

— Это было случайное наблюдение. Все началось с работ, когда создавалась живая полиомиелитная вакцина. Детям давали «конфетку», в которой содержался живой вирус, и в кишечнике он начинал размножаться.

— Знаю, что вы были в числе детей, которым давали такую «конфетку». Иначе говоря, вы испытывали эту вакцину на себе.

— Да, так и было. После того как вирус начинает размножаться в кишечнике, на него вырабатываются антитела. Это стимулирует иммунитет, и человек оказывается на всю жизнь защищенным от полиомиелита. Но примерно у 20% детей, как выяснилось, не образуются антитела в ответ на такую прививку. Стали разбираться, в чем же дело. Оказалось, что одновременно в кишечнике таких детей жили другие, очень похожие вирусы, которые интерферировали. Есть такой феномен — интерференция вирусов: когда в организм попадает один вирус, то другой уже не может внедриться, потому что в ответ на первый вирус организм начинает вырабатывать противовирусный белок интерферон, который не дает новому вирусу зацепиться и вызвать соответствующую инфекцию. Тогда возникла идея, что, может быть, можно использовать вирусы, которые живут в кишечнике таких детей, для профилактики вирусных инфекций.

— То есть для создания вакцины?

— Нет, не совсем вакцины: в случае вакцинации против полиомиелита вирус, который присутствовал в кишечнике детей, мешал размножению живой вакцины и формированию защиты против полиомиелита. Но ведь с помощью таких безопасных вирусов можно бороться и с вирусными инфекциями, вытесняя болезнетворный вирус. Людям можно дать «конфетку» или капельки, которые содержат безопасный энтеровирус, и тогда они на какое-то время станут невосприимчивыми к вирусным заболеваниям. Действительно, такие исследования были проведены на довольно широком контингенте — около 300 тыс. человек были вакцинированы таким образом во время сезонной эпидемии гриппа. Причем это проводилось на протяжении четырех лет в четырех разных эпидемиях. Получены впечатляющие результаты, когда заболеваемость снизилась в 3–3,5 раза. Это даже лучше, чем при применении вакцины против гриппа.

Среди вакцинированных людей попадаются онкологические больные, и во время испытаний было обнаружено, что у некоторых таких больных возникало улучшение состояния. И все это очень напоминало эффект вирусного онколиза, который к тому времени уже был открыт. Но он в основном наблюдался в опытах на животных. На людях тоже пытались такое делать, но в то время не было известно о непатогенных вирусах, поэтому эти исследования быстро свернули. Они много лет вызвали страх у исследователей, потому что когда пытались использовать болезнетворные вирусы в терапии рака, то люди очень часто умирали от вирусных заболеваний, а не от самого рака.

— В связи с чем опять начались эти исследования?

— Мы уже многое знаем, чего не знали тогда. Теперь уже известно множество не болезнетворных вирусов. В 1970-х годах, когда были выделены первые безопасные вирусы, научное сообщество было не готово принимать такие аргументы. Говорили, что, может быть, они не болезнетворны исходно, но «вы выпускаете большое количество вирусов в популяцию людей, они промутируют и станут болезнетворными». Сейчас этот аргумент кажется наивным. Мы знаем закономерности эволюции вирусов: обычно патогенность, наоборот, снижается при циркуляции вирусов. Мы знаем, что если вирусы исходно не патогенны, то очень мало вероятности, что они станут таковыми. Более того: поскольку очень большой процент детей в природе содержит такие кишечные вирусы, то даже несколько тысяч пациентов, которым дают такой вирус, это капля в море.

Петр Чумаков

Петр Чумаков

Фото: Евгений Разумный, Коммерсантъ

Петр Чумаков

Фото: Евгений Разумный, Коммерсантъ

Подобрать вирусы так, чтобы на 100% обеспечить ответ пациента

— Много лет вы занимались лечением людей с продвинутыми стадиями рака. К вам даже присылали таких пациентов врачи, когда сами уже не могли им помочь. Но сейчас у вас начались клинические испытания. Это правда?

— Да. Это знаковое событие. В конце прошлого года Минздрав разрешил проводить испытания первой фазы нашего препарата, который содержит одновременно четыре штамма таких не болезнетворных энтеровирусов. Этот препарат называется «Энтромикс», его также называют онколитической вакциной. Мы считаем, что это определенно прорыв, потому что, например, при разработке онколитических вирусов в других странах исследователи сосредотачиваются на каком-то одном штамме. Очень долго их доводят до безопасного состояния, а потом, когда начинаются клинические испытания, выясняется, что очень небольшой процент пациентов положительно реагирует на такой вирус. Хотя и доказано, что такие вирусы безопасны, не сопровождаются такими серьезными побочными эффектами, как при использовании химиотерапии, которая токсична и инвалидизирует человека, убивая его иммунную систему. Но очень низкий процент позитивного ответа при использовании единичного онколитического вируса препятствовал внедрению таких препаратов в клиническую практику.

— Почему был такой низкий процент успешных случаев?

— Сейчас мы знаем, что в процессе опухолевой трансформации и опухолевой прогрессии идет накопление большого числа мутаций в генах, без которых раковые клетки вполне могут обойтись. Но среди таких испорченных генов могут быть те, что нужны вирусу для его жизненного цикла. Поскольку все случаи рака уникальны и имеют уникальный набор испорченных генов, поэтому у одних больных конкретный онколитический вирус может размножаться, а у других не может. Но мы установили, что если для больного подошел один вирус, то может подойти и другой. А если дать три-четыре вируса, то вероятность терапевтического действия еще больше. Поэтому мы включили в наш препарат сразу четыре вируса.

— Почему выбрали именно эту комбинацию?

— Это тоже было сделано осознанно. Дело в том, что мы пытались сделать так, чтобы эти вирусы были иммунологически разными и чтобы они проникали в клетку через разные белки-рецепторы. Это увеличивает вероятность, что для работы каждого вируса нужен отличающийся набор генов. Поэтому мы отобрали четыре сильно отличающихся друг от друга вируса. И действительно показали, что если применять такую смесь, то вероятность позитивного ответа повышается в три-четыре раза.

— Но возможен вариант, что не сработает ни один?

— Да. Может оказаться, что среди опухолей нет ни одной чувствительной ко всем четырем вирусам. Для этого мы сейчас разрабатываем следующий препарат, который содержит четыре других вируса, и они будут покрывать недостающие. Мы будем работать в этом направлении и пытаться подобрать такие вирусы, которые будут на 100% обеспечивать ответ пациента.

— Правильно ли я понимаю, что нет такого варианта рака, на который не воздействовал бы тот или иной онколитический вирус, просто задача в том, чтобы найти такой?

— Механизм действия онколитических вирусов довольно сложный, поэтому однозначно ответить на этот вопрос я не могу. Ведь мало того, что вирус размножается в клетке. Надо еще, чтобы он так стимулировал иммунную систему, чтобы она начала «видеть» опухолевые клетки. Основной механизм терапевтического действия вирусов связан с тем, что в ответ на вирусную инфекцию в опухоли начинает вырабатываться интерферон, который привлекает компонент иммунной системы в опухоль. Иммунная система начинает «видеть» раковые клетки, выявлять присутствующие на них антигены и формировать противоопухолевый ответ. Но в некоторых опухолях этого может не происходить, или терапевтическое действие окажется неполноценным, потому что в некоторых опухолях может оказаться недостаточное число мутаций, приводящих к появлению новых антигенов, которые иммунная система может распознать как чужеродные. Поэтому, например, саркомы, которые обычно имеют небольшое число мутаций, значительно более устойчивы к онколитическим вирусам, нежели наиболее часто встречаемые раки, такие как рак молочной железы, легкого, яичника, поджелудочной железы. Конечно, еще остается много проблем и вопросов, на которые предстоит найти ответ.

Сейчас идет поиск вирусов, которые обладают наиболее мощным терапевтическим эффектом, а также поиск дополнительных воздействий, способных усилить действие вирусов.

— Вы говорите, что с конца прошлого года начались клинические испытания. Есть ли у вас уже какая-то информация о первых результатах?

— Пока идут испытания первой фазы — проверяется не эффективность, а только побочные эффекты. Вначале используются малые дозы, которые недостаточны для терапевтического эффекта. Потом дозы будут повышаться. Все это займет года полтора-два. После этого начнется вторая фаза испытаний, уже на эффективность. Предстоит еще разработать протокол таких испытаний, получить одобрение Минздрава и найти источник для финансирования таких работ. Сами испытания могут продлиться два-четыре года. Но даже если все пройдет гладко и будет получено одобрение на использование вирусного препарата в клинике, предстоит еще решить вопрос о массовом производстве препарата. Так что впереди много работы, ведь это совершенно новое дело, которое очень сильно отличается от всего, что делалось раньше.

Петр Чумаков

Петр Чумаков

Фото: Евгений Разумный, Коммерсантъ

Петр Чумаков

Фото: Евгений Разумный, Коммерсантъ

У раковых больных были улучшения после ковида

— Можно ли назвать это будущим в лечении рака?

— Мы надеемся. Сейчас основу терапии рака составляют цитотоксические и таргетные химиопрепараты. Они преимущественно нацелены на уничтожение раковых клеток, но одновременно отравляют весь организм, вызывая серьезные побочные эффекты. В ответ на химиотерапию опухоль может быстро уменьшиться и даже исчезнуть. Но остается некоторое число так называемых стволовых опухолевых клеток, которые особенно устойчивы к терапии. Их может быть немного, они могут несколько лет находиться в дремлющем состоянии, а потом дать рецидив. Даже если больной считает, что у него уже ничего нет, через несколько лет у него все может вернуться.

— А в случае с онколитическими вирусами это не так?

— Не так. Сейчас уже есть примеры того, что, например, ранее считавшийся абсолютно смертельным рак головного мозга, глиобластому, в ряде случаев удается вылечить. Таких наблюдений пока, к сожалению, немного, но имеющиеся примеры говорят о возможности полного излечения. Вирусы способны уничтожать и раковые стволовые клетки. Но это не только следствие прямого токсического действия вирусов на клетки. В ответ на вирусную инфекцию в опухоли появляется много разных цитокинов — секретируемых белков, с помощью которых клетки общаются между собой. Они способствуют как движению клеток в определенном направлении, так и изменению их дифференцировочного состояния. Под влиянием некоторых цитокинов раковые стволовые клетки утрачивают свой «стволовой» статус и перестают быть источниками рецидивов заболевания.

— Для чего вообще существуют безопасные вирусы, в чем смысл их существования в эволюционном смысле?

— Об этом можно только гипотезы строить. Одну из гипотез выдвигала еще моя мама в 1970-х годах и даже зарегистрировала на эту тему открытие, посвященное «полезным» вирусам. Она считала, что наряду с полезными бактериями, которые широко используются пищевой промышленностью, а также играют положительную роль, например, в нашем кишечнике, существуют и полезные вирусы-сапрофиты. Это результат совместной эволюции, когда организмы вырабатывают симбиотические отношения.

В частности, безопасные вирусы могут стимулировать иммунные процессы, тем самым защищая нас от вредоносных вирусов.

Происходит тренировка иммунной системы, повышающая устойчивость к вредоносным воздействиям внешней среды.

— Могут ли быть как-то полезны человеку болезнетворные вирусы, вызывающие заболевания? Может быть, мы просто не открыли такие эффекты?

— Теоретически все возможно. После перенесенного гриппа бывает так, что иммунная система человека несколько взбадривается, и он какое-то время может лучше сопротивляться, в том числе и раковым клеткам. Были случаи, когда после перенесенной инфекции у человека возникает ремиссия онкологического заболевания. Когда была пандемия ковида, наблюдались случаи, когда у онкологических больных на фоне инфекции возникали улучшения. Поэтому, в принципе, да, может быть такое. Но в данном случае не важно, болезнетворные или не болезнетворные это вирусы. И те и другие вирусы оказывают онколитическое действие. Просто мы пытаемся применять такие, которые не будут иметь побочных эффектов.

— Получается практически все вирусы имеют онколитическую активность. Чем это обусловлено?

— Почти все. Это свойство вирусов обусловлено тем, что при их репликации внутри опухоли происходит гибель опухолевых клеток и стимулируется секреция цитокинов, которые привлекают иммунную систему в опухоль и обеспечивают свойство иммунной системы «видеть» патологические клетки и их уничтожать. Правда, некоторые вирусы не способны убить клетку и вызвать каскад иммунологических реакций. Например, вирусы, которые интегрируют свой геном в геном клетки, находятся в латентном состоянии. Пример — вирус иммунодефицита человека. Он не способен к онколитическому действию.

— Можно ли сказать, что вирусы в природе сами защищают нас от развития рака?

— Возможно, это одно из свойств вирусов. Но не всегда это срабатывает. Иначе любая простуда вылечивала бы рак. Но это, к сожалению, не так.

— Во время пандемии ковида вы пытались профилактировать его своими онколитическими вирусами. Каким образом это работает и при раке, и при ковиде, и, может, при других заболеваниях?

— В ответ на бессимптомную вирусную инфекцию в организме вырабатывается интерферон, и он в течение двух-трех недель защищает человека от другой вирусной инфекции. Современные исследования также показали, что вирусы могут также осуществлять тренировку неспецифического иммунитета. Она осуществляется за счет эпигенетических процессов, на уровне структуры хромосом. Гены, которые отвечают за подавление вирусов, начинают работать более активно. В результате в организме повышается способность быстро реагировать на появление вирусов, не допуская возникновения болезни. Этот механизм сейчас довольно интенсивно изучается, и я думаю, что по результатам этих исследований вполне возможно, что будет одобрено использование безопасных вирусов в профилактических целях.

Петр Чумаков

Петр Чумаков

Фото: Евгений Разумный, Коммерсантъ

Петр Чумаков

Фото: Евгений Разумный, Коммерсантъ

Каждая опухоль индивидуальна

— У вас в Калужской области есть ферма, где вы разводите альпаков. Правда ли, что это не просто увлечение животным миром, а каким-то образом связано с разработкой ваших вакцин?

— Да. Одно из направлений наших работ связано с разработкой рекомбинантных онколитических вирусов. В такие вирусы можно вставлять дополнительные гены, которые усиливают онколитический потенциал. В частности, можно вводить фрагменты специфических антител, которые при их экспрессии внутри клетки способны усиливать иммунный ответ. Сейчас активно применяются моноклональные антитела класса ингибиторов контрольных иммунных точек. Они способствуют преодолению в опухоли барьера для иммунной системы. Мы решили вставить такое антитело в вирус, вместо того чтобы комбинировать вирусную терапию с дорогостоящими препаратами моноклональных антител. Но само антитело невозможно вставить в вирус, туда надо вставлять ген, кодирующий антитело. И тут пригождаются альпаки. Ведь у них, как и у других верблюжьих, имеется разновидность антител, которые представлены не двумя, а одной белковой цепью. Значит, они кодируются единичным геном, который можно выделить и пересадить в вирус.

Это лишь одно из применений альпаков. Мой сын Степан сейчас участвует в нескольких проектах по получению одноцепочечных антител альпаков, направленных против ряда биологических процессов, имеющих терапевтическое значение.

— Выходит, ваша династия вирусологов продолжается. Вы сказали, что на начальном этапе этой работы вы превращаете болезнетворный вирус в безвредный. А как это можно сделать?

— Сейчас известно, какие гены отвечают за болезнетворность. Их можно удалить, можно мутировать. Можно «выпотрошить» этот вирус, оставив там только то, что позволяет ему реплицироваться, но удалить все то, что вызывает патогенность. Практически таким образом создаются живые вакцины. Можно любой болезнетворный вирус с помощью таких манипуляций с геномом превратить в не болезнетворный. Это делается самыми разными путями — и генно-инженерными, и просто селекцией, когда определенные гены забиваются мутациями, и поэтому такой вирус оказывается безопасным.

— Можно ли будет лечить тяжелую вирусную инфекцию, просто превратив эти вирусы в безопасные? И, соответственно, человек выздоровеет!

— Это пока кажется фантастикой, потому что в организме очень много вирусных частиц, когда идет вирусная инфекция, и сделать так, чтобы все эти вирусные частицы нужным образом изменились и стали безопасными — такое представить себе трудно. Наверное, будет найден прием, как это сделать, но через много лет. Пока я такого пути не вижу.

— Вирусы помогут ответить на сакраментальный вопрос о природе рака?

— Основная причина рака — нарушение иммунной системы. Раковые клетки всегда возникают, с этим бороться бесполезно. От мутаций возникают неполноценные клетки. Но в организме существуют очень мощные системы выбраковки таких клеток. Этими системами организм защищен от возникновения рака. Рак возникает, когда иммунная система дает сбой — например, от всяких вредных воздействий. У многих людей есть наследственные мутации, которые приводят к тому, что иммунная система работает не вполне адекватно, и такие люди наиболее подвержены раковым заболеваниям. При сбое иммунной системы раковые клетки могут вовремя не уничтожиться, образуется некоторое скопление таких клеток, запускается процесс их эволюции за счет накопления мутаций. Появляются клетки более устойчивые как к воздействию иммунной системы, так и к низкому рациону питательных веществ. Клетки начинают секретировать цитокины, которые, например, привлекают рост новых кровеносных сосудов, обеспечивая питание опухоли. На поверхности опухолевых клеток появляются белки, способные выключать активность лимфоцитов. Лимфоцит подходит к раковой клетке, чтобы ее уничтожить, а раковая клетка выключает его активность. Более того, многие эти иммунные клетки превращаются в защитника опухоли. Это оборотни, которые накапливаются в опухоли, питают ее недостающими питательными компонентами и защищают от действия активной иммунной системы. Это и служит основной причиной возникновения рака. Конечно, есть много еще не выясненных вопросов, но в целом причина рака известна. К сожалению, это не помогает в выработке универсального терапевтического средства, а связано это с тем, что каждая опухоль индивидуальна. И терапия должна быть очень персонифицирована. Но это вопрос будущего.

— Какая у вас научная мечта?

— Мне уже довольно много лет, и надо быть реалистом. Моя основная мечта — запустить наши препараты в клиническую практику и увидеть плоды своих трудов. А следующее поколение, думаю, будет идти по этому пути и его совершенствовать. Впереди очень много неизвестного, что нужно изучить. Жизнь одного поколения не позволяет с этим справиться.

Беседовала Наталия Лескова