Рецидива не будет
Новый метод после мастэктомии может повысить выживаемость при раке до 100%
Рак молочной железы с дефектными копиями генов BRCA1 и BRCA2 относится к агрессивным видам рака — злокачественным опухолям, которые быстро прогрессируют, плохо поддаются лечению или поддаются хорошо, но ненадолго. Причем первые три года после мастэктомии (удаления молочной железы) считаются критическим периодом, в течение которого высок риск рецидива или смерти. Ученые разработали новый подход к лечению такого вида рака — при нем 100% пациентов, лечившихся по новой схеме, пережили критический трехлетний период после операции.
Фото: Michael Hanschke / picture alliance / Getty Images
Фото: Michael Hanschke / picture alliance / Getty Images
Новый подход
Способ лечения рака молочной железы, статья о котором опубликована в журнале Nature Communications, может стать самым эффективным методом лечения пациентов с ранней стадией рака молочной железы с наследственными мутациями генов BRCA1 и BRCA2. Исследование провел Кембриджский центр исследований рака в Великобритании в партнерстве с рядом глобальных фармацевтических компаний.
Рак молочной железы с дефектными копиями генов BRCA1 и BRCA2 сложно поддается лечению — широкой публике об этом стало известно, когда актриса Анджелина Джоли, носительница гена BRCA1, в 2013 году перенесла профилактическую двойную мастэктомию. Современное стандартное лечение такого заболевания направлено на уменьшение опухоли с помощью химиотерапии и иммунотерапии перед хирургическим удалением молочной железы. Первые три года после операции — критический период, когда наиболее высок риск рецидива или смерти. «При таких агрессивных видах рака редко встречается стопроцентная выживаемость»,— рассказала автор исследования Джин Абрахам.
Работа «Назначение неоадъювантных ингибиторов PARP при раке молочной железы, связанном с BRCA1 и BRCA2: рандомизированное исследование II/III фазы Partner» подчеркивает важность раннего выявления и лечения рака, а также ценность инновационных научных разработок для планирования клинических испытаний, в данном случае с использованием стволовых клеток костного мозга для определения оптимального графика лечения. Хотя результаты исследования еще нуждаются в подтверждении — проведении исследования на более широкой группе пациентов, они могут принципиально изменить подход к лечению этого сложного заболевания.
В исследовании, проведенном в больнице Адденбрука, входящей в состав Кембриджского университетского госпиталя (CUH) NHS Foundation Trust и Кембриджского университета, приняли участие пациенты из 23 больниц NHS по всей Великобритании. Учеными был применен подход, который предполагал два нововведения при лечении: добавление таргетного противоракового препарата олапариба в таблетках и химиотерапии перед операцией, а также тщательный подбор времени для проведения лечения.
Клиническое обследование пациентов проводилось до начала каждого цикла лечения пациента и до его завершения или при прогрессировании заболевания. Операция на молочной железе проводилась после химиотерапии, за ней следовала лучевая терапия в соответствии с местными стандартными протоколами. После операции пациенты наблюдались каждые шесть месяцев в течение двух лет, а затем ежегодно в течение десяти лет.
В ходе работы ученые изучали, увеличивает ли добавление олапариба к неоадъювантной химиотерапии, содержащей карбоплатин, с последующим применением антрациклинов частоту полной ремиссии, выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость у пациенток с раком молочной железы на ранней стадии с мутацией gBRCAwt и/или gBRCAm. Было сделано три важных вывода. Во-первых, комбинированная химиотерапия, содержащая карбоплатин, в сочетании с олапарибом безопасна, хорошо переносится и улучшает показатели выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости у пациентов с герминальной мутацией BRCA.
Во-вторых, оптимальный график приема препаратов имеет решающее значение для проведения подобного лечения и улучшения его результатов. В-третьих, доклинические исследования показали, что введение 48-часового перерыва между лечением карбоплатином и олапарибом может снизить токсичность лечения и соответственно эффект слабости у пациента, сохранив при этом противоопухолевую активность препаратов.
Полная ремиссия
Как говорится в исследовании, монотерапия PARPi (ингибиторами поли(АДФ-рибоза)-полимеразы, PARPi) в настоящее время одобрена для лечения рака, связанного с gBRCAm (мутацией зародышевой линии генов BRCA1 и/или BRCA2): молочной железы, яичников, поджелудочной железы и простаты. Более высокая эффективность ингибирования PARP наблюдалась при ранней терапии, в том числе при применении олапариба при раке молочной железы (исследования OlympiA и OlympiAD) и раке яичников (исследования SOLO1 и SOLO2).
Открытие того, что низкомолекулярные ингибиторы PARP в качестве монопрепаратов могут избирательно уничтожать раковые клетки с дефицитом BRCA1 и BRCA2, привело к появлению новых терапевтических подходов для пациентов с gBRCAm и другими связанными с ним аберрациями генов, отвечающих за реакцию на повреждение ДНК (DDR). В настоящее время основу неоадъювантной химиотерапии для пациентов с ТНРМЖ и gBRCAm составляет карбоплатин в сочетании с таксанами и антрациклинами.
Было доказано, что при неоадъювантной химиотерапии, проводимой перед операцией, патологический полный ответ (pCR), определяемый как отсутствие инвазивного рака в молочной железе и подмышечной впадине, при ТНРМЖ связан с улучшением показателей выживаемости. Монотерапия PARPi при неоадъювантной терапии ТНРМЖ с мутацией gBRCA показала частоту полной ремиссии 40% для нирапариба и 45,8% для талазопариба по сравнению с 65–67% для комбинированной химиотерапии.
Как препараты платины (цитостатические противоопухолевые химиотерапевтические препараты алкилирующего типа, содержащие в составе молекул двухвалентную платину (II) и неформально называемые просто «платиной»), так и PARP, такие как олапариб, генерируют двухцепочечные разрывы ДНК (DSB), в основном во время фазы синтеза ДНК (S-фаза) клеточного цикла. При этом препараты платины вызывают более сильное повреждение ДНК, чем PARP.
Действительно важную роль в лечении сыграло точное планирование приема препарата, о чем свидетельствуют противоположные результаты по выживаемости в двух группах, получавших олапариб. Так, введение 48-часового перерыва после начала химиотерапии, содержащей карбоплатин, но до начала приема олапариба, сыграло важную роль в улучшении результатов по выживаемости. Напротив, начало приема олапариба за 48 часов до химиотерапии, содержащей карбоплатин, привело к худшим результатам в плане выживаемости, чем при приеме только химиотерапии.
Предыдущие схемы одновременного применения химиотерапии и PARPi приводили к дозозависимой токсичности для костного мозга, что означало, что использование субмаксимально переносимых доз не давало клинической пользы по сравнению с химиотерапией на основе препаратов платины. В контрольной и исследовательской группах исследования Partner наблюдались схожие случаи прекращения лечения из-за токсичности и сопоставимое качество жизни. Подход с использованием интервалов в приеме лекарства может быть применен к другим комбинациям PARPi и химиотерапии с использованием новых препаратов, а также к другим типам опухолей, в которых преобладают мутации gBRCAm, например, при раке яичников. Пациентам с остаточными проявлениями заболевания после неоадъювантной терапии рекомендуется принимать олапариб в течение 12 месяцев.
В целом из 39 пациентов, получавших химиотерапию с последующим применением олапариба, только у одного пациента случился рецидив через три года после операции, и 100% пациентов выжили. Для сравнения: выживаемость в контрольной группе составила 88% через три года после операции. Из 45 пациентов контрольной группы, получавших только химиотерапию, у девяти случился рецидив, из них шестеро умерли. Новая схема лечения может быть использована в лечении других видов рака, вызванных дефектными копиями генов BRCA, таких как некоторые виды рака яичников, простаты и поджелудочной железы.